当今世界，恶性肿瘤是一项严重威胁人类健康的疾病。其中，染色体不稳定性（Chromosomal Instability，CIN）是大多数人类癌症的共同特征之一。CIN基因的突变会增加细胞分裂时整个染色体或大片染色体的获得或丧失的概率。这种现象在实体肿瘤中非常常见，并且与转移（metastasis）过程密切相关。考虑到转移导致了癌症相关死亡的90％，研究人员正努力揭示这一过程的详细机制。
最近，来自巴塞罗那生物医学研究所（IRB Barcelona）的发展与生长控制实验室的科学家们，在ICREA研究员Marco Milán的带领下，揭示了染色体不稳定性引起的DNA损伤如何增加癌细胞的侵袭性。这项研究详细阐述了这种不稳定性如何激活一个被称为JAK/STAT的信号通路，并促进半胱氨酸酶（caspase）的活性，从而引发DNA损伤。这种损伤使癌细胞能够逃脱原发性肿瘤，进而导致转移。
研究结果发表在《Current Biology》杂志上，题为“通过caspase驱动的DNA损伤引发的染色体不稳定性诱导的细胞侵袭”。
研究人员写道：“染色体不稳定性，即染色体结构和数量变化的增加率，观察到在大多数高转移活性的人类散发性癌症中。” 他们继续表示：“在这项研究中，我们使用果蝇上皮模型，展示了由于有丝分裂期滞后染色体的产生和非整倍体（aneuploidy）引起的复制应激，导致染色体不稳定性诱导的侵袭性。我们揭示了半胱氨酸酶作为效应物在侵袭性中的亚致死作用，通过增强染色体不稳定性诱导的DNA损伤，并确定了JAK/STAT信号通路作为通过转录诱导促凋亡基因的活化剂。”
Milán解释道：“我们长期以来一直认为半胱氨酸酶在DNA损伤引发细胞死亡方面起着作用。然而，我们的研究结果表明，它们也可能通过促进DNA损伤来发挥促侵袭作用。这项研究拓宽了我们对癌症生物学的理解，为探索新的治疗转移的方法铺平了道路。”
该实验室多年来一直在研究染色体不稳定性在癌症和转移中的作用。在2018年和2021年的早期研究中，该团队探讨了非整倍体对这一过程的影响。而在这项最新的研究中，他们详细描述了DNA损伤对癌细胞侵袭性的影响，构成了这一机制的第三个重要方面。
研究人员在这项工作中还展示了非整倍体也会刺激JAK/STAT信号通路，从而激活半胱氨酸酶，并引发DNA损伤。正常情况下，半胱氨酸酶会推动DNA损伤，导致细胞崩溃和解体。然而，研究人员现在详细解释了较低水平的半胱氨酸酶活性如何促进DNA损伤，从而赋予癌细胞进行转移的能力。
这一研究的发现有望为癌症治疗领域带来新的思路，深化我们对癌症生物学的认识，进一步揭示了染色体不稳定性在肿瘤发展和扩散过程中的关键作用。
编辑：王洪
排版：李丽
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