揭秘G蛋白偶联受体：从多价性到精准药物设计

G蛋白偶联受体（GPCR）因其卓越的多功能性而闻名。它们不仅对多种外细胞刺激作出反应，还启动多种信号传导反应。事实上，大多数GPCR都是多价的，即它们能够激活多种不同的G蛋白。然而，GPCR与蛋白质配对的多价性虽然被认为是GPCR编程复杂细胞反应的重要机制，但其细节仍然不甚了解。

为了更好地理解GPCR与蛋白质的配对机制，佛罗里达大学斯克利普斯生物医学研究所的科学家们对活细胞中GPCR的酶活性进行了研究，并开发了一个预测G蛋白选择性的算法。该研究团队由神经科学家Kirill Martemyanov博士带领，他们认为自己的工作可以促进开发以GPCR为靶点的药物，这对整个药物开发领域来说是一项重大贡献，因为GPCR已经是目前批准药物靶向的最大的蛋白质家族。

Martemyanov的团队使用了一种强大的分子追踪技术，对超过124种GPCR及其常见的遗传变异进行了活性分析。接着，他们利用这些数据来开发和训练一个基于人工智能（AI）的平台。

这项工作的详细信息发表在《Cell Reports》杂志上，文章标题为《规定GPCR的G蛋白耦合选择性的规则和机制》。Martemyanov和同事指出，他们的算法能以超过80%的准确率预测细胞表面受体对药物样分子的反应。

科学家们还指出，他们的长远目标是改进他们的算法，以便它能够促进精准药物的设计。也就是说，他们希望他们的算法能够帮助预测哪些人能从特定药物中受益。很多时候，我们并不清楚为什么对某些人来说非常理想的药物对另一些人却可能无效甚至有害。

Martemyanov说：“我们都认为自己或多或少是正常的，但事实并非如此。我们都基本上是突变体。我们的细胞受体有着巨大的变异性。如果医生不知道你有什么确切的遗传变异，就只能采用一种通用的开药方式，所以你必须通过尝试来找到适合你的药。”

除了开发预测GPCR的G蛋白选择性的算法外，Martemyanov和同事还探讨了选择性的结构基础，设计了具有新颖特异性的合成GPCR，并分析了遗传变异对GPCR-G蛋白选择性的影响。科学家们不得不发明了一种新的协议来观察和记录GPCR。他们发现了许多意外，有些GPCR的表现与预期一致，但其他一些，特别是那些对谷氨酸等神经递质的反应，并不如预期。

文章作者还写道：“我们通过功能选择性建立了GPCR的分类，发现了G12/13耦合受体、G15耦合受体，以及Gi/o-、Gq-、Gs-耦合受体的各种亚类，最终开发出预测G蛋白选择性的算法。我们进一步确定了G蛋白选择性的结构决定因素，使我们能够合成具有新的G蛋白选择性的不存在的GPCR，并有效识别潜在的病原变异。”

Martemyanov的合作者包括他的博士后研究员、后来的职员科学家Ikuo Masuho博士，现在他在南达科他州苏福尔斯的Sanford Research领导自己的实验室；以及计算蛋白质设计师Bruno E. Correia博士，他在瑞士洛桑的瑞士生物信息学研究所工作，对创建AI算法起到了关键作用。他们的合作始于多年前Correia在佛罗里达州朱庇特校区的一次讲座，Martemyanov说。

Martemyanov补充说，当他们开始研究GPCR时，这还是该领域的早期，他们缺乏关于GPCR活性的广泛、复杂的数据。“如果你只看了大象的一条腿，你可能不会正确地描述它，”他说。“你可能没看出这其实是一头大象。”

他说，仅根据GPCR最著名的活性对其进行分类就像只看大象的一条腿一样。这种方法过于简化，过于泛泛，无法用来训练AI。

为了全面记录信号传导，他们转向了一项名为生物发光共振能量转移的有用技术。这涉及到在细胞蛋白中工程化一个小的生物发光标签，并记录细胞暴露于激活GPCR的分子时发光变化。

他们收集了数据，为结合偏好分配了等级，并看到了模式的出现。数据看起来像是心电图，有关于激活率、幅度和选择性的测量。他们加入了人类携带的GPCR的常见遗传变异，并记录了这些突变受体在激活时的反应差异是显著的。

当Correia的瑞士团队用这些更细腻的数据来训练算法做预测时，研究人员对结果感到兴奋。他们发现它的准确率超过80%。

科学家们希望他们的结果能鼓励药物开发者采用对GPCR及其G蛋白及其活性的更复杂理解，最终以更安全的药物、更快的速度和更低的成本造福患者。展望未来，他们打算更深入地探索遗传变异如何影响GPCR作用药物样化合物的方式。

Martemyanov表示：“我们的最终目标是能够预测人们携带的个体变异如何对药物作出反应，从而为药物的定制化处方铺平道路，为精准医学的实现奠定基础。”

参考文献：“Rules and mechanisms governing G protein coupling selectivity of GPCRs.”

编辑：周敏

排版：李丽