研究人员利用结构生物学的专业知识，成功确定了神经通信中的关键组件之一——囊泡单胺转运体2（VMAT2）的结构，这有助于更好地理解它的功能以及蛋白质不同构象如何影响药物的结合。这对于开发治疗过度运动障碍如抽动症的药物非常关键。
圣裘德儿童研究医院的李嘉雪博士（Chia-Hsueh Lee）及其同事在一篇名为“人类VMAT2神经递质转运和药物抑制机制”的论文中，报告了他们的研究发现。研究中指出，神经元之间通过化学信号，即神经递质，进行通信。其中，包括多巴胺、5-羟色胺和肾上腺素等单胺神经递质在神经通信中扮演着核心角色，影响着大脑的情感、睡眠、运动、呼吸、循环等多个功能。这些单胺神经递质在产生于神经突触前的神经元中被打包到突触囊泡中。这些囊泡可以被视为神经细胞的“货船”，它们储存神经递质，然后在突触中释放这些神经递质。
VMATs是这些突触囊泡膜上的蛋白质，它们将单胺神经递质移动到囊泡内。一旦包装完神经递质，这些囊泡就会移向突触间隙，释放其中的化学物质。VMATs属于SLC18转运蛋白家族，有两种已知的VMAT类型，分别是VMAT1和VMAT2。VMAT1更为专门，仅存在于神经内分泌细胞中，而VMAT2分布广泛，对临床非常重要。VMAT2被认为是神经元中单胺包装的主要转运体，因此它成为了治疗过度运动障碍如抽动症的药物靶标。
尽管VMAT2的重要性很高，但其结构一直难以确定，这妨碍了科学家深入研究其工作原理。为了克服这个问题，李博士和他的团队使用冷冻电子显微镜（cryo-EM）技术获得了VMAT2与单胺5-羟色胺以及用于治疗抽动症和高血压的药物盐酸四苯azine和雷司令的结构。
这是一项重大的成就，因为VMAT2是一种小型膜蛋白，难以进行cryo-EM结构测定。然而，研究团队采用了特殊的cryo-EM方法，并结合了功能研究，成功地捕获了多种VMAT2的构象，揭示了这个蛋白质的工作方式，并研究了两种靶向VMAT2的药物的作用机制。
通过研究，研究人员确认了雷司令和四苯azine分别与VMAT2的两种不同构象结合。这一发现揭示了这种动态机制可以为药物结合提供多种机会。以前的研究已经表明，这两种药物以不同的方式抑制VMAT2，其中四苯azine是一种非竞争性抑制剂，而雷司令是一种竞争性抑制剂。此外，四苯azine只对VMAT2具有特异性，而雷司令可以抑制两种VMAT类型。
结构中还显示了VMAT2与结合的5-羟色胺，这使研究人员能够确定与神经递质相互作用并推动转运的特定氨基酸。这一机制被认为是该转运体用于参与所有单胺神经递质的共同机制。总的来说，这些研究结果为我们更好地理解突触囊泡转运体对神经递质包装的生理和药理学提供了结构框架。
虽然这些研究结果在了解单胺转运方面取得了重大突破，但李博士和他的团队仍在深入研究其工作机制。例如，突触囊泡内单胺的吸收是由质子的运动推动的。他说：“我们已经确定了对这一质子依赖过程重要的氨基酸，但我们仍不清楚质子是如何精确地推动这种转运的。确定这一机制是我们未来的研究方向，它将帮助我们更全面地了解这一转运体的工作方式。”虽然还有许多问题需要进一步探讨，但这项研究为我们更深入地理解单胺转运提供了重要的信息。
参考文献：“Mechanisms of neurotransmitter transport and drug inhibition in human VMAT2.”
编辑：王洪
排版：李丽
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