UCLA科学家发现新胆固醇处理途径：Aster蛋白的关键作用及其药物治疗潜力

加州大学洛杉矶分校的科学家们最近发现了一个新的胆固醇处理过程，这一过程发生在饮食中的胆固醇被小肠处理并释放到血液中之前。这一发现可能为胆固醇治疗开辟了一条新的途径。

尽管现有的药物和他汀类药物影响了这一过程的一部分，但UCLA的研究实验室正在研究的一种实验性药物似乎专门针对新发现的途径，可能为胆固醇管理工具箱增添了一种新的方法。

该研究的高级作者、病理学与实验医学以及生物化学教授、研究员Peter Tontonoz博士表示：“我们的结果表明，Aster蛋白家族中的某些蛋白在胆固醇的吸收和摄取过程中起着至关重要的作用。Aster途径似乎是一个潜在的有吸引力的目标，用于限制肠道胆固醇吸收并降低血浆胆固醇水平。”

研究团队在《科学》杂志上发表的文章中写道：“肠道吸收是系统性胆固醇稳态的重要贡献者。尼曼-匹克C1样1（NPC1L1）蛋白在饮食胆固醇摄取的初始步骤中起辅助作用，但NPC1L1下游胆固醇如何移动尚不清楚。”

他们发现，Aster-B和Aster-C对于肠细胞中非囊泡胆固醇的运动至关重要。NPC1L1的缺失会减少可获得的细胞质膜（PM）胆固醇，并消除Aster在肠刷状缘的招募。缺乏Aster的肠细胞会积累PM胆固醇，并显示内质网胆固醇耗尽。

缺乏Aster的小鼠胆固醇吸收受损，并且能够抵御因饮食引起的高胆固醇血症。最后，可以用一种小分子抑制剂针对Aster途径，以操纵胆固醇摄取。“这些发现将Aster途径确定为饮食脂质吸收中生理上重要且具有药理学可操作性的节点。”

多步骤过程 食物中的胆固醇被小肠内壁的细胞——肠细胞——吸收，这里它被处理成最终到达血液的小滴。但这一旅程涉及多个步骤。

自由胆固醇被一种叫做NPC1L1的蛋白质吸入细胞的质膜。然后，它必须移动到细胞中另一个膜状网络，即内质网（ER）。这是ACAT2酶准备胆固醇进行包装和运输的地方，这个过程称为酯化。

科学家们不知道胆固醇如何找到自己的方式进入内质网以便ACAT2作用。在这项研究中，研究人员调查了Aster蛋白家族，该家族已知能够结合胆固醇并帮助其从一个膜移动到另一个膜。

Tontonoz博士说：“胆固醇如何通过NPC1L1进入细胞，到达内质网进行酯化和胆固醇合成调节，一直是一个长期悬而未决的谜。我们通过显示Aster蛋白家族的两个成员——Aster-B和-C——提供了NPC1L1和ACAT2之间的联系，解开了这个谜。通过附着在质膜上，这些蛋白质促进胆固醇运输到内质网。”

此前已经理解到NPC1L1是一个关键参与者，但这项研究将这一过程分解为不同的步骤。当NPC1L1从肠道拉动胆固醇进入肠细胞时，它触发了Aster蛋白的招募。

顺序且不可替代的角色 作者写道：“我们表明，NPC1L1和Aster在将饮食胆固醇从肠腔输送到肠细胞ER中起着顺序性的、不可替代的作用。”

此外，研究人员发现，Aster蛋白可能为控制胆固醇水平提供了一个新的治疗目标。当Aster-B和-C的作用被阻断时，细胞胆固醇储存减少，胆固醇处理受损。

一种现有药物，依折麦布，针对NPC1L1，抑制ACAT2的活性，并减少胆固醇吸收。有时它与他汀类药物联合使用以降低血液胆固醇。但依折麦布不能足够结合Aster来阻止所有胆固醇运输。

然而，研究团队已经确定了一种实验性药物——一种称为AI-3d的小分子——它强效地抑制Aster-A、-B和-C。在一系列对小鼠和人类细胞的研究中，研究人员发现，该药物通过直接针对Aster的效应来抑制胆固醇吸收。

参考文献：Aster-dependent nonvesicular transport facilitates dietary cholesterol uptake

编辑：周敏

排版：李丽