奥地利科学家成功研发多腔心脏类器官：全面解析人类心脏发育及缺陷

近日，奥地利科学院分子生物技术研究所（IMBA）的科学家们已经成功开发出一种多腔器官类器官，模拟了心脏错综复杂的结构。这一人类心脏模型平台能够复制所有主要的胚胎心脏组织，包括右心室、左心室、心房、流出道和心房室道。该技术被开发者认为将帮助科学家建立一个用于药物开发、毒理学研究以及了解心脏发育的筛选平台。

由Sasha Mendjan博士领导的IMBA团队在题为《多腔心脏样体揭示人类心脏发育和心脏缺陷》的论文中报告了他们的研究成果。在论文中，研究团队总结道：“我们建立了一个多腔心脏样体平台，揭示了相互作用的心房如何协调收缩，以及基因突变、药物和环境因素如何影响发育中心脏的特定区域。”

心血管疾病是全球最主要的死因，但新疗法在视野中只有寥寥无几，开发新治疗方法面临着一个难题，即缺乏完整人类心脏的生理模型。同样，先天性心脏病（CHD）是最常见的人类发育缺陷，也是胚胎和胎儿死亡最常见的原因，但相应的治疗方法寥寥无几，因为我们对为什么会出现这样的缺陷知之甚少。作者继续指出，在约56%的CHD病例中，潜在原因是未知的，但被认为可能起源于未发现的基因突变、环境因素或两者的组合。他们写道：“由于人类胚胎心脏无法接触，而且体外模型无法捕捉到突变、药物和环境因素对不同心脏区域专业功能的影响，因此很难确定其潜在原因。”

研究人员指出，我们在理解心脏疾病和心脏畸形方面缺乏的是一个包括人类心脏主要区域的模型。他们继续说：“为了找出可能的原因和预防措施，我们需要包含发展中人类心脏的所有区域的模型。”Mendjan和IMBA团队现在已经开发出了他们认为是第一个包括所有主要发展中心脏结构的生理器官样体模型，使研究人员能够研究心脏疾病和发育。

在2021年，Mendjan实验室报告了首个由人类诱导多能干细胞形成的心脏状器官模型。这些自组织的心脏状体在胚胎发育的早期阶段重现了心脏左心室的发育过程。Mendjan说：“这些心脏状体是一个原理验证和一个重要的前进步骤。尽管大多数成年疾病影响泵送氧合血液的左心室，先天缺陷主要影响与建立和维持循环至关重要的心脏其他区域。”

对于这项新研究，IMBA团队在之前的工作基础上进行了扩展。研究人员首先单独导出了每个发展中心脏结构的器官样体模型。Mendjan解释说：“然后我们问自己：如果我们让所有这些器官样体一起共同发育，我们是否能够得到一个像人类早期心脏一样协调跳动的心脏模型？”在将左心室和右心室、心房器官样体一起培养后，研究人员感到惊讶。“事实上，一个电信号从心房传播到左心室，然后传播到右心室——就像动物胚胎早期心脏发育中一样。”Mendjan评论说：“我们现在第一次在人类心脏模型中观察到了这一基本过程，涉及到所有心脏腔室。”

研究人员进一步写道：“当我们在第3.5天将不同类型的心脏状体放在一起时，它们在24小时后共同发育形成结构连接。然而，它们保持了各自的独特身份和腔室……只有在第3.5天结合、在电化学上连接并在第6.5天协调收缩时，心脏状体才共同发育，展示出功能性的相互作用。”

虽然先前的心脏状体模型使研究人员能够研究腔室的形状和组织结构，但新开发的多腔心脏状体使他们能够更深入地研究区域基因表达差异如何导致特定腔室收缩模式以及它们之间的复杂通信。

研究人员已经对早期心脏发育有了一些见解，特别是人类心脏是如何开始跳动的——这迄今为止尚未被理解。Mendjan团队的博士生Alison Deyett是该研究的第一作者之一，她指出：“我们看到，随着器官状体腔室的发展，它们进行了一个精密的领先和跟随的舞蹈。起初，左心室腔室按照自己的节奏引导右心室和心房腔室。然后，随着心房的发育——两天后——心室跟随心房的引导。这与在动物中看到的情况相一致，在最终的起搏器控制心脏节奏之前。”

（多腔心形的横断面，房器为青色，左室器体为白色，右室器体为洋红色。横断面 强调 多腔心形内的空洞。）

除了研究人类发育外，多腔心脏状体还使研究人员能够调查特定腔室的缺陷。在一项原理验证中，Mendjan团队建立了一个缺陷的筛选平台，他们研究了已知的致畸原和突变如何同时影响数百个心脏状体。“目前，我们仍然缺乏用于以高通量和易于量化的方式研究致畸原是否引起特定心脏腔室缺陷的人体系统，”他们指出。

在人类中，已知的致畸原硝基噻唑胺和视黄醛衍生物——用于治疗白血病、银屑病和痤疮的一类物质——被认为会导致胎儿心脏严重缺陷。这两种致畸原都在心脏状体中引起了类似的严重腔室特定缺陷。同样，三个心脏转录因子基因的突变导致了人类发育中观察到的腔室特定缺陷。“心脏状体平台可以用于分解人类发育阶段和特定腔室的基因性心脏缺陷，包括规范、形态和功能，而无需胚胎中存在的代偿机制，”他们在总结中表示。“我们的测试表明，多腔心脏状体重现了胚胎心脏发育，并可以高度特异地揭示对整个心脏的破坏性影响。我们使用整体方法同时查看多个输出。”

（多腔心形细胞可以在不同的 组合中进行高通量培养。特写显示的是多腔心形的横断面，心形的房型为青色，左室型为白色，右室型为洋红色。）

未来，多腔心脏状体可能用于毒理学研究和开发具有特定腔室效应的新药物。“该平台允许我们在单个心脏状体、在相互作用的亚腔室内以及在整个多腔心脏状体中筛选特定药物效应，”他们声称。“例如，房性心律失常是普遍存在的，但我们目前没有良好的药物来治疗，一个原因是迄今为止没有模型包括所有协调工作的心脏发育中的区域。”Mendjan补充说：“尽管心脏缺陷很常见，包括是流产的主要原因，但个体起源通常仍然是未知的。”

未来，从患者源干细胞中发展出的心脏状体可能能够深入了解发育缺陷及其如何治疗和预防。Mendjan团队特别有兴趣利用多腔心脏状体来进一步了解心脏的进一步生长和再生潜力。

研究人员总结道：“总的来说，这些结果验证了我们可以在人类多腔心脏平台中识别出已知致畸原和致心律失常药物的早期发育效应，并将这些效应与患者观察到的心脏缺陷联系起来。因此，我们的工作在从治疗开发到环境研究等多个方面对人类心脏生物学的影响具有广泛的意义。”

IMBA已将多腔心脏器官样体技术的独家许可授予了HeartBeat.bio，这是由Mendjan共同创立的IMBA分拆公司。

参考文献：“Multi-chamber cardioids unravel human heart development and cardiac defects.”

编辑：王洪

排版：李丽