免疫疗法利用经过改良的嵌合抗原受体（CAR）T细胞已经显著改善了儿童患有复发和反复发作白血病的患者的生存率。然而，这些治疗方法在固体肿瘤的治疗中效果不佳，并且可能导致显著的毒性反应。现在，圣裘德儿童研究医院的研究人员通过在CAR-T细胞中添加模块化嵌合细胞因子受体，提高了这些细胞在多种实体瘤模型中的疗效。
这项研究发表在《自然生物医学工程》杂志上，文章名为《亮氨酸拉链基础细胞因子受体：增强CAR-T细胞抗肿瘤活性的模块化平台》“Leucine zipper-based cytokine receptors: A modular platform to enhance CAR T cell antitumor activity.”。
研究人员写道：“实体瘤中细胞因子的有限供应阻碍了CAR-T细胞的抗肿瘤活性的维持。”“CAR-T细胞中的细胞因子受体信号通路可以通过转基因表达或向肿瘤注射细胞因子，或通过工程化激活同源细胞因子受体来激活。然而，这些策略受到通过激活旁观细胞引起的毒性的限制，受到细胞因子的亚优生物分布的限制，以及同源受体的下调的限制。在这里，我们展示了用两个亮氨酸拉链基序替换T细胞中的细胞因子受体的胞外结构域提供了最佳的JAK/STAT信号传导。”
第一作者Matthew Bell博士解释说：“我们设计了模块化嵌合细胞因子受体，并证明它们提高了CAR-T细胞的效果。”“根据我们的模型，这项技术有潜力广泛改善实体瘤和脑瘤的CAR-T细胞疗法。”
实体瘤产生抗免疫信号，关闭CAR-T细胞，使治疗效果降低。为了克服这一点，研究人员将CAR-T细胞与注射细胞因子结合起来，但这可能导致意外的毒性反应。圣裘德系统允许科学家仅将细胞因子的促免疫信号传递给CAR-T细胞，消除全身毒性。
Bell博士说：“我们的系统限制了细胞因子信号的影响仅限于工程化的细胞。”“反过来，这降低了细胞因子相关毒性的机会，并为这些CAR-T细胞在抑制性肿瘤微环境中有效运作提供了一个信号。”
该研究小组使用亮氨酸拉链将不同细胞因子受体的细胞外结构域替换，创建了恒定活跃的受体。与传统CAR-T细胞相比，表达任何这些嵌合细胞因子受体的CAR-T细胞在细胞系和小鼠模型中对多种癌症类型具有卓越的抗肿瘤活性。尽管这些嵌合细胞因子受体给CAR-T细胞提供了持续的“开启”信号，但它们不诱导非特异性的CAR-T细胞增殖。
Gottschalk博士解释说：“令我们高兴的是，这些受体只是略微激活细胞因子通路。”“在缺乏肿瘤细胞的情况下，这些受体提高了CAR-T细胞的存活而不扩增。为了优化设计和表征我们的嵌合细胞因子受体，我们与包括Giedre Krenciute、Jiyang Yu、Junmin Peng、Hongbo Chi和Madan Babu在内的圣裘德的几位研究人员密切合作。”
“最终，我们找到了一种提高CAR-T细胞抗肿瘤活性的方法，这种方法可能比注射细胞因子更有效且更安全。”Bell博士总结道。
参考文献：“Leucine zipper-based cytokine receptors: A modular platform to enhance CAR T cell antitumor activity.”
编辑：王洪
排版：李丽
评论 (0)