研究发现人类和其他哺乳动物在视网膜受创或疾病导致神经元丧失后，失去的神经元无法再生，可能导致失明。但与人类不同，一些动物如鱼类却能通过将另一种名为Müller胶质细胞（MG）的视网膜细胞转变为神经原细胞，实现视网膜的自发再生。华盛顿大学的研究团队最近进行的研究表明，在实验室条件下，人类的Müller胶质细胞也能被引导改变其身份，潜在地为治疗视力丧失提供新的神经元来源。“总体而言，我们的研究为人类胶质细胞能够重新编程成能够生成新神经元的细胞提供了一个证明性例证，”研究负责人Thomas Reh博士表示。“这为修复因疾病或外伤导致神经元丧失的人类视网膜开辟了一种全新的途径。”
Reh博士与第一作者Juliette Wohlschlegel博士及其同事在《干细胞报告》期刊上发表了题为“ASCL1诱导人Müller胶质细胞神经发生”的论文。研究指出，导致视网膜细胞退化的疾病是全球导致失明的主要原因之一。“尽管在一些非哺乳动物脊椎动物中，视网膜细胞的再生是一个强大的过程，但在哺乳动物中这一过程并不发生。”
Müller胶质细胞是视网膜中的支持性细胞，帮助光感受器和其他视网膜神经元正常工作。在一些物种中，比如鱼类和鸟类，在受伤后，Müller胶质细胞可以重新编程成未成熟的视网膜细胞，随后生成新的视网膜神经元。相比之下，哺乳动物视网膜中的Müller胶质细胞在受伤时会产生瘢痕形成和炎症，这个过程被称为胶质增生，但不会生成新的神经元。
这种行为差异是基于鱼类和哺乳动物Müller胶质细胞在受伤后激活了不同的基因程序。研究人员进一步指出，“在鱼类、两栖动物和鸟类中，视网膜再生的分子机制已经得到深入研究，一些关键因子对Müller胶质细胞产生神经再生起着至关重要的作用。”其中一个因子是一种称为Ascl1的促神经转录因子，在鱼类和鸟类中受伤后表达，但在哺乳动物中不表达。有趣的是，先前的研究表明，激活类似鱼类的基因程序可以将小鼠Müller胶质细胞转化为视网膜神经元。“当Ascl1在小鼠Müller胶质细胞中过度表达时，这些细胞在受伤后获得了类似于受伤的鱼类视网膜的祖细胞样表型，”研究人员指出。“这些由Müller胶质细胞衍生的祖细胞样细胞生成了新的神经元，这些神经元是功能性的，并与现有神经元形成连接。”
然而，研究团队表示，迄今为止尚不清楚是否可以使用相同的策略将人类Müller胶质细胞转化为神经元。在他们最新的研究中，Reh和同事在实验室中基因编辑了人类Müller胶质细胞，以启动在鱼类中自然发生的神经元特异性基因程序。他们发现，经过一周，基因编辑的细胞采用了类似于未成熟视网膜神经元的神经元样特征。“通过单细胞RNA测序、单细胞ATAC测序、免疫荧光和电生理学，我们证明了人类Müller胶质细胞在体外可以重新编程成神经原细胞，”研究团队表示。
这些发现表明人类Müller胶质细胞可以被引导成神经元，可能成为未来患者视网膜生成新神经元的一种资源。“综合来看，我们的研究显示了人类Müller胶质细胞的再生能力，”研究人员指出。“这项研究构成了一个证明人类Müller胶质细胞以及小鼠Müller胶质细胞在过表达促神经转录因子ASCL1后可以重新编程成神经元的原则。”
华盛顿大学的Thomas Reh博士说：“总的来说，我们的研究提供了一个原则证明，人类神经胶质细胞可以被重新编程为能够制造新神经元的细胞。”“这为修复因疾病或创伤而失去神经元的人的视网膜开辟了全新的途径。”[Thomas Reh，博士]
值得注意的是，该研究中的Müller胶质细胞是从未成熟的Müller胶质细胞中获得的，目前还不清楚类似的方法是否能够将成年人类Müller胶质细胞转化为神经元，以及其效率如何。“虽然刺激再生可能有朝一日成为修复人类视网膜的可行策略，但仍然存在许多挑战，”Reh和同事指出。“我们预计未来的研究将继续在我们的发现基础上探索成年Müller胶质细胞在退行性情境中的再生能力。”
参考文献：“ASCL1 induces neurogenesis in human Müller glia.”
编辑：王洪
排版：李丽
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