新研究揭示mRNA治疗风险及预防策略：设计’抗滑动’序列提升未来疫苗安全性

近日，最新的研究表明，在向患者输送mRNA治疗前，科学家们可能已经找到了防止潜在负面免疫反应的风险的方法。这项研究是由剑桥大学医学研究理事会（MRC）毒理学单位的科学家及其他机构的研究人员共同完成的。研究团队发现了治疗性mRNA中的一种序列，如果细胞机器错误地解读它，就会引发意外的免疫反应，并找到了防止这种情况发生的方法。

这项工作的详细信息发表在一篇名为《N1-甲基伪尿嘧啶化的mRNA导致+1核糖体移框》的《自然》论文中。总结起来，他们发现细胞机器在遇到一串N1-甲基伪尿嘧啶化碱基时会发生“滑动”，导致核糖体大约10%的时间发生移框，使mRNA被错误解读。这可能导致产生意外的蛋白质，从而触发免疫反应。

与肯特大学、牛津大学和利物浦大学的科学家合作，MRC团队寻找了接受辉瑞COVID-19 mRNA疫苗的人体内存在离靶蛋白的证据。在研究中，21名接种者中约有三分之一存在意外的免疫活动，尽管需要注意的是，这些患者并未因此出现任何不良反应。研究人员还确认，观察到的离靶蛋白可能不是由SARS-CoV-2感染引起的，而是对疫苗的反应。

研究团队指出，尽管还有其他核糖核苷酸修饰可以用于治疗，如5-甲氧基尿嘧啶，但该选项“显著降低了IVT mRNA的翻译效率，可能限制了临床应用”。为了防止使用N1-甲基伪尿嘧啶时发生滑动，研究团队设计了所谓的“抗滑动”mRNA序列，消除了这些修饰碱基的运行。这种纠正导致产生预期的蛋白质，而不产生意外的蛋白质。

类似的设计修改未来可能被用于改进治疗和疫苗。研究团队认为，为了确保未来的治疗和疫苗既安全又有效，“对于需要更高剂量或更频繁给药的应用，例如体内激素的生产，修改mRNA序列设计是很重要的”。

他们还指出，可能还没有被发现或研究的其他蛋白质错误翻译的原因。这类研究对确保未来的疗法和疫苗既安全又有效至关重要。MRC毒理学单位主任兼论文联合第一作者Anne Willis博士表示：“这些新的治疗方法在治疗各种疾病方面有很大的希望。随着数十亿英镑流入下一代mRNA治疗，确保这些治疗方法设计成没有意外副作用是至关重要的。”

MRC毒理学单位调查员兼论文联合第一作者James Thaventhiran博士在评论中表达了类似的观点。“研究已经明确表明，COVID-19 mRNA疫苗是安全的。Moderna和辉瑞的数十亿剂mRNA疫苗已经安全交付，挽救了全球生命，”他指出。“我们需要确保未来的mRNA疫苗同样可靠。我们对‘抗滑动’mRNA的展示对于这种药物平台未来的安全至关重要。”

参考文献：“N1-methylpseudouridylation of mRNA causes +1ribosomal frameshifting.

编辑：周敏

排版：李丽