一些类型的迷幻药物，如哌嗪和MDMA（摇头丸），已显示出对治疗难以治愈的抑郁症和创伤后应激障碍有希望的疗效。它们似乎通过促进大脑神经元之间新连接的形成来发挥作用。大脑形成新连接的能力被称为可塑性。
迄今为止，关于这些药物如何促进大脑可塑性的机制一直不清楚。如果能够理解这些机制，可能就有可能开发出相关药物，可以促进大脑可塑性而不引起不必要的致幻效果。
以前的研究发现，迷幻药物通过与神经元中的细胞受体结合，该受体称为5-羟色胺2A受体（5-HT2AR），来促进可塑性。但是，与5-HT2AR结合的其他化合物并不会促进可塑性，其中包括一些抗抑郁治疗影响的化学信使——5-羟色胺。
由加利福尼亚大学戴维斯分校的David Olson博士领导的一支得到 NIH 资助的研究团队之前开发了一种传感器，可以区分与5-HT2AR结合的药物中哪些具有致幻特性，哪些没有。在一项新的研究中，该团队着手更好地理解为什么只有特定与5-HT2AR结合的化合物会推动可塑性。这项研究的结果于2023年2月17日发表在《科学》杂志上。
细胞内有 5-HT2A 受体（多色）的神经元（白色），但细胞表面没有。大卫·奥尔森/加州大学戴维斯分校
团队首先测试了许多已知结合到5-HT2AR的化合物的性质。他们发现，一种化合物穿越神经元膜并进入细胞内的能力，而不是其激活5-HT2AR的能力，预测了其促进结构生长的效果，这些结构称为树突棘，它们形成神经元之间的连接。
研究人员接下来证实，5-HT2AR的簇可以在神经元内部以及其表面找到。能够进入神经元并与这些内部受体结合的化合物诱导了树突棘的形成。只能与细胞外5-HT2AR结合的化合物，如5-羟色胺，没有类似的效果。
这些结果表明，神经元内外的5-HT2AR激活了不同的细胞信号传导途径。当研究人员使用电流使5-羟色胺等化合物进入神经元时，这些化合物促进了树突棘的生长。
在工程化以产生一种可以将5-羟色胺引入细胞的蛋白质的神经元中，也观察到了类似的结果。将5-羟色胺引入细胞的神经元形成了新的树突棘。而只能与细胞外5-HT2AR结合的5-羟色胺在这方面没有作用。
为了查看是否可以在活体大脑中检测到类似的现象，研究团队使用了工程化产生一种蛋白质的小鼠，该蛋白质可以将5-羟色胺引入神经元。当这些小鼠接受了一种增加大脑某个区域5-羟色胺水平的药物治疗时，神经元形成的树突棘比没有该蛋白质的小鼠多得多。这些小鼠在一项被认为与抑郁症相关的行为测试中也显示出改善。
“这些结果使我们更深入地了解了受体如何促进可塑性，可能使我们能够设计出更好的药物，” Olson说。
需要进一步研究如何在避免致幻效果的情况下安全激活大脑可塑性的途径。
参考文献：https://www.nih.gov/news-events/nih-research-matters/how-psychedelic-drugs-may-help-depression
编辑：王洪
排版：李丽
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