肺癌死亡率在发展指数高的国家持续下降，得益于早期检测工具和及时治疗的显著进展。然而，在低收入和中等收入国家，肺癌病例的死亡率仍然高，与晚期疾病检测相关，突显了资源匮乏环境中早期诊断不公平的问题，这是解决癌症健康差距的主要挑战之一。低剂量计算机断层扫描（LDCT）已成为筛查高风险和无症状人群早期肺癌的标准，临床试验显示，这一做法可使死亡率下降约20%至25%。然而，在高发展指数国家城市以外的地区，患者获取成像检查的难度以及受过训练的人员的匮乏仍然是显著的临床挑战，更不用说在低收入和中等收入国家了。
液体活检（LB）是一种检测体液中内源癌症相关生物标志物的新型非侵入性工具，例如脱落的蛋白质、循环肿瘤DNA（ctDNA）和肿瘤细胞。然而，这些检测通常依赖于资源密集型的分析技术，如色谱、串联质谱、下一代测序和流式细胞术，限制了它们在资源匮乏的环境中的适用性。
近日，麻省理工学院（MIT）的一项新技术可能使肺癌的诊断变得像吸入纳米颗粒传感器，然后进行尿液检测那样简单。这项名为PATROL（点对点可吸入纳米传感器与肿瘤响应寡核苷酸条形码）的新肺癌诊断平台结合了DNA条形码纳米传感器，也称为活性生物传感器（ABNs），通过雾化器或吸入器吸入，再通过简单的基于纸条的尿液检测，检测出指示特定肺癌相关蛋白质存在的合成DNA报告分子。研究成果发表在《SCIENCE ADVANCES》杂志上，主要作者Bhatia和同事们表示，该技术也有望用于诊断其他肺部疾病和感染。
文章标题为“Inhalable point-of-care urinary diagnostic platform”，研究科学家Qian Zhong和前MIT博士后Edward Tan是该研究的主要作者。PATROL这项技术被认为有可能替代或补充当前诊断肺癌的黄金标准，即低剂量计算机断层扫描（LDCT），尤其在那些没有广泛CT扫描仪可用的中低收入国家，其影响可能尤为显著。在过去的十年里，Bhatia教授一直在开发用于诊断癌症和其他疾病的纳米传感器。在最新的研究中，Bhatia教授和同事们探讨了将纳米传感器技术用作诊断肺癌的可能性，与之前针对肝脏和卵巢等癌症部位的版本不同，这次研究专注于肺癌，并设计了可通过吸入的版本，以便在资源有限的环境中更容易使用。这种纳米传感器平台由涂有DNA条形码报告的聚合物纳米颗粒组成，当传感器遇到特定的蛋白酶时，DNA条形码将从颗粒中切割下来。一些蛋白酶在肿瘤中通常过度活跃。切割后的报告物最终会在尿液中积累并从体内排出。
为了在低资源环境中部署，研究团队创建了两种形式的颗粒：一种是可以通过雾化器传递的溶液，另一种是可以通过吸入器传递的干粉。研究人员解释说：“我们首先将ABNs制成微米级雾化颗粒，可以使用临床雾化器或吸入器传递，并且有利于深层沉积到肺部……这些蛋白酶纳米传感器可以通过直接雾化从水溶液中获得，或者通过呼吸性干微粒中的摄入来高效输送。”
一旦吸入的颗粒到达肺部，它们将被吸收到组织中，与可能存在的任何蛋白酶相遇。人体细胞可以表达数百种不同的蛋白酶，其中一些在肿瘤中通常过度活跃，这有助于癌细胞通过切割细胞外基质（ECM）的蛋白质逃脱其原始位置。这些与癌症相关的蛋白酶将DNA条形码从纳米传感器颗粒上切割下来，然后这些条形码在血液中循环，直到它们在尿液中排出。
在先前版本的技术中，研究人员使用质谱分析尿液样本并检测DNA条形码。然而，质谱分析需要可能在低资源地区不可用的设备，因此对于PATROL技术，研究人员创建了一种侧向流动检测法（LFA），允许使用便携式读数器上的简单纸条测试条形码。不需要尿液样本的预处理或处理，结果可以在获得样本后约20分钟内读取。
在研究报告中，研究人员在遗传工程的小鼠模型中进行了测试，这些小鼠模型能够形成类似于人类肺部肿瘤的肺瘤。研究人员在肺瘤开始形成的七周半后通过吸入给小鼠投放了纳米传感器，这个时间点可能与人类的1期或2期癌症相对应。
早期肺腺癌的点对点（POC）检测的PATROL机制在小鼠实验的第一组中，研究人员测量了一系列设计用于检测来自潜在探针库的不同蛋白酶的20种传感器的水平。研究人员解释说：“我们试图识别一组最小的精确探针，通过简单的可行筛选操作即可提供高预测力，从而有助于早期检测并及时干预。”“最终的20个候选人面板经过机器学习算法的分析，允许研究人员确定了一组仅使用四种传感器的组合，预测能够提供准确的诊断结果，”他们陈述道。“我们将大量经过阶段定制的ABNs库缩减为一个4-plex队列，并重新设计它们的合成DNA条形码，以便在室温下易于多重检测。”
在小鼠肺癌模型中的测试确认了这种带有条形码的纳米传感器组合可以准确检测早期肺癌。科学家们报告说：“在100%的特异性下，雾化的4-plex ABNs表现出84.6%的灵敏度”
在《SCIENCE ADVANCES》论文中总结他们的技术时，团队得出结论：“这项工作将PATROL确立为一个可点对点检测平台，该平台整合了模块化的可吸入合成生物标记物和可在低基础设施环境中进行多重检测法（LFAs）检测的方式，以无创的方式检测与早期肺癌相关的异常蛋白水解活性。”
PATROL中纳米技术的运用展现了创新和实用的特点。纳米传感器的尺寸约为1至100纳米，专门设计用于在人体内安全而有效地应用。这些传感器以可吸入的形式制成，确保它们能够有效地传递到肺部，而肺部正是肺癌发展的主要场所。通过采用DNA条形码，将合成生物学融入其中，进一步提高了技术的特异性和敏感性。通过精准瞄准与肺癌相关的独特蛋白酶活性，这些纳米传感器在早期疾病检测方面展现出卓越的准确性。在肺癌这种疾病中，这种特异性显得尤为关键，因为早期的发现可以显著影响治疗效果和生存率。
PATROL技术在设计上考虑了低资源环境的实际情况，为低收入和中等收入这些国家提供了一种可行的、自主的、成本效益高的肺癌早期检测解决方案，有望改善这些地区肺癌诊断的公平性和有效性。1.低成本、便携性和自主操作： PATROL技术采用了低复杂度的活性纳米传感器（ABNs）和基于纸的传感器，使其在成本上更为经济。由于使用了便携式吸入装置和在室温下进行的检测，这项技术无需昂贵的设备和专业的实验室条件。这使得在低收入和中等收入国家中，人们更容易获得、使用和操作这项技术，无需依赖高度专业的医疗设施。2.非侵入性和自主诊断：PATROL技术通过肺部吸入气雾的方式实现了非侵入性的早期肺癌检测。患者可以在家中进行自主操作，无需寻求专业医务人员的帮助。这对于那些生活在偏远地区或医疗资源匮乏的地方的人们来说，提供了一种更加方便和可行的诊断方法。
3.快速结果和即时决策：PATROL技术的设计允许在20分钟内获得诊断结果。这对于低收入和中等收入国家的患者来说，可以更快地了解他们的健康状况，从而使得医疗决策更加及时。尤其是在这些地区，可能存在长距离到医疗设施的问题，即时的诊断结果可以帮助患者更早地采取治疗措施。
4.适应资源匮乏环境： PATROL技术的高度模块化和低成本设计，使其适应低资源环境。这种技术可以通过利用现有的临床雾化器或手持吸入器进行自主诊断，无需额外的高昂设备或复杂的基础设施。这为低收入和中等收入国家提供了更加可行的选择，有助于解决医疗资源不足的问题。
编辑：周敏排版：李丽
参考文献:
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adj9591
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