△你的肠道有它的神经系统细胞的思想（第二个大脑）| PHOTOGRAPH: MARISSA SCAYUZZO
从你咀嚼食物的那一刹那到它离开你的身体，肠道一直在努力处理这个奇怪的外部物质。它必须将大块食物分解成小颗粒。它必须区分健康的营养成分和毒素或病原体，并仅吸收有益的部分。而且，它在将部分处理过的食物沿着不同的消化工厂一路传送时，必须完成所有这些工作——从口腔、食道、胃、肠道一直到肛门。
“消化对于生存是必需的，”美国俄亥俄州凯斯西储大学的博士后研究员玛丽莎·斯卡瓦佐（Marissa Scavuzzo）说道。“我们每天都这样做，但如果你认真思考一下，你会发现这听起来非常陌生。”
食物的分解需要跨越数十种细胞类型和许多组织的协调——从肌肉细胞和免疫细胞到血管和淋巴管。主导这一过程的是肠道自己的神经细胞网络，被称为肠神经系统，它穿过食道到直肠的肠壁。这个网络几乎可以独立于大脑运行；事实上，它的复杂性使其获得了“第二大脑”的绰号。就像大脑一样，它由两种神经系统细胞组成：神经元和胶质细胞。
胶质细胞曾经被认为只是填充在神经元之间的胶水，但在 20 世纪的大部分时间里，它在大脑中基本上被忽视了。显然，神经元是让事情发生的细胞：通过电信号和化学信号，它们实现了我们的思想、情感和行为。但在过去的几十年里，胶质细胞已经摆脱了被动的仆人身份。神经科学家们越来越发现，胶质在大脑和神经系统中发挥着生理作用，这在以前似乎是神经元的专属领域。
类似的神经胶质细胞计算现在正在肠道中发生。一些研究指出，肠道胶质在消化、营养吸收、血液流动和免疫反应中扮演各种积极的角色。其他研究揭示了存在于肠道中的不同类型胶质细胞的多样性，以及每种类型如何以前所未知的方式微调系统。最近的一项研究，尚未经过同行评审，发现了一种新的胶质细胞亚群，它能感知食物在消化道中的移动，向肠道组织发出信号，使其收缩并顺利传输。
△为了继续记录各种肠道神经胶质细胞的研究，美国俄亥俄州凯斯西储大学玛丽莎·斯卡瓦佐（Marissa Scavuzzo）不得不开发新的方法来在肠道恶劣的环境中工作|PHOTOGRAPH: JESSE ZHAN
肠道胶质“似乎坐在许多不同组织类型和生物过程之间，”加利福尼亚大学旧金山分校细胞分子药理学助理教授塞耶德·法拉纳克·法塔希（Seyedeh Faranak Fattahi）说道。它们“在不同生理角色之间连接了很多点。”
它们现在被联系到特定的肠道疾病和疼痛症状。理解它们在肠道中的不同角色对于开发治疗方法可能至关重要，斯卡瓦佐表示：“希望这就像是肠道胶质细胞复兴的开始。”
胶质细胞无所不能
科学家们对肠道胶质已经了解了一个多世纪，但直到最近才有工具来研究它们。研究人员可以通过捕捉神经元发出的动作电位来研究神经元。但与神经元相比，胶质细胞在电生理上“乏味”，密歇根州立大学神经科学副教授布赖恩·古尔布兰森说。除了一些报告指出它们在维持健康的肠道组织方面发挥作用外，它们一直是被低估和被忽视的。
在过去的十年左右，情况发生了变化。允许科学家操纵胶质基因活动或以不同方式可视化它们的新工具“已经极大地改变了我们看待肠道神经系统的方式，”卡尔加里大学生理学和药理学教授基思·夏基（Keith Sharkey）说道。例如，古尔布兰森在夏基实验室做博士后研究时开发的一种名为钙成像的方法，允许他们通过跟踪细胞内的钙水平来分析胶质活动。
△细胞染色显示了消化道细胞的多样性。保护性上皮组织(染成白色)形成了不同形状的小肠(左)和小鼠食管壁(右)。神经胶质细胞(染成红色和绿色)支配肌肉组织，帮助协调食物在肠道中的运动。|PHOTOGRAPH: MARISSA SCAVUZZO
由于一些新技术的应用，科学家们现在知道肠道胶质是在肠道组织受伤或发炎时的最早应对者之一。它们帮助维护肠道的屏障，防止毒素进入。它们调节肠道的收缩，使食物顺利通过消化道。胶质调控肠道外层的干细胞，对组织再生至关重要。它们与微生物群、神经元和免疫系统细胞进行交流，管理和协调它们的功能。
“我们认为它们可以做任何事情，”古尔布兰森说。“人们对它们了解得越多，它们能够执行这些多样化的角色就越不令人惊讶。”
它们还可以在不同角色之间切换。在实验室培养皿中，它们已被证明可以改变身份，从一种胶质细胞类型转变为另一种——这在不断变化的肠道环境中是一种有用的能力。“它们非常动态，具有执行许多不同功能的功能能力，处于这个非常波动和复杂的环境中，”玛丽莎·斯卡瓦佐说。
即使对肠道神经系统中的胶质充满期待，像玛丽莎·斯卡瓦佐这样的科学家仍然有一些基本问题需要解决，比如肠道胶质究竟有多少种类型。
不可忽视的力量
玛丽莎·斯卡瓦佐在童年时期就对消化产生浓厚兴趣，当时她目睹了母亲由于先天性食道缩短而引起的健康问题。看着母亲经历胃肠并发症，促使玛丽莎·斯卡瓦佐在成年后研究肠道，寻找像她母亲这样的患者的治疗方法。“我在成长过程中就知道和理解这些东西很重要，”她说。“我们了解得越多，就能更好地干预。”
2019年，玛丽莎·斯卡瓦佐在凯斯西储大学保罗·特萨的实验室开始博士后研究，保罗·特萨是胶质生物学的世界专家，她知道她想解开肠道胶质的多样性之谜。作为特萨实验室中唯一研究肠道而不是大脑的科学家，她经常和同事开玩笑说她正在研究更为复杂的器官。
第一年，她在试图绘制肠道中的个体细胞时遇到了巨大困难，这被证明是一个苛刻的研究环境。她研究的小肠的起始部分，十二指肠，尤其困难。十二指肠的胆汁和消化液会降解RNA，这是包含细胞身份线索的遗传物质，几乎不可能提取。然而，在接下来的几年里，她开发了新的方法来处理这个复杂的系统。
这些方法让她得到了“第一次窥探这些胶质细胞多样性的机会”，玛丽莎·斯卡瓦说。在六月份，她在尚未经过同行评审的Biorxiv.org预印服务器上发表的一篇论文中报告了她团队发现的六种胶质细胞亚型，其中包括一种被命名为“中枢细胞”的细胞。
中枢细胞表达了一种被称为PIEZO2的机械感应通道的基因——这是一种能够感知力量的膜蛋白，通常存在于对物理触摸作出反应的组织中。其他研究人员最近发现PIEZO2存在于一些肠道神经元中；该通道使神经元能够感知肠道中的食物并将其移动。玛丽莎·斯卡瓦提出了这样的假设，即胶质中枢细胞也可以感知力量并指导其他肠道细胞收缩。她找到的证据表明，这些中枢细胞不仅存在于十二指肠中，还存在于回肠和结肠中，这表明它们很可能在整个消化道中调节运动性。
她在小鼠的肠道胶质中删除了PIEZO2，她认为这会使细胞失去感知力量的能力。她是对的：肠道运动减缓，食物残渣积聚在胃中。但这种影响很微妙，这反映了其他细胞也在在生理上移动部分消化的食物通过肠道中发挥作用，玛丽莎·斯卡瓦说。
她建议每种涉及的细胞类型可能调节不同类型的收缩——“或者它们只是生物进化出来的额外机制，以确保我们能够持续消化食物而保持生命。”她补充说，由于消化是一个如此重要的过程，可能存在许多安全保障。
该实验为除了其他细胞外，“胶质细胞还能通过这种机械感应通道感知生理力量”的明确证据提供了，弗朗西斯·克里克研究所神经系统发育和稳态实验室负责人瓦西利斯·帕赫尼斯说。然后，感知到力量的变化后，它们可以改变神经回路的活动以触发肌肉收缩。“这是一项了不起的工作，”他说。
中枢细胞只是在肠道中发挥功能作用的众多胶质亚型之一。斯卡瓦佐的新六个亚型，加上以前研究中表征的那些，共同揭示了十二指肠、回肠和结肠中的14个已知胶质亚群。在未来的几年里可能会发现更多，每一种都有新的潜力来更好地解释消化的工作原理，并使研究人员能够开发治疗各种肠道疾病的方法。
腹部疾病往往伴随着疼痛，除了引起胃肠道问题外。进食错误的食物，或者食用正确食物过量，都可能导致胃痛。这些腹部感觉是由肠道神经细胞引起的，其中包括胶质。由于现在已知胶质能够控制免疫细胞的活动，因此人们怀疑它们在许多胃肠道疾病和疾病中发挥作用，使其成为治疗的良好潜在靶点。
几年前，帕赫尼斯及其团队发现胶质是在小鼠肠道对损伤或发炎做出的最早响应的细胞类型之一，并且干扰肠道胶质细胞还会引发炎症反应。在肠道中，胶质似乎执行与真正的免疫细胞相似的角色，因此它们的功能障碍可能导致慢性自身免疫性疾病和炎性肠病，如溃疡性结肠炎和克罗恩病。“胶质细胞在肠道各种疾病的启动、发病和进展中确实发挥了作用，”他说。
“不同亚型的胶质在各种受影响运动性疾病和疾病中可能有不同的功能或功能障碍，”凯斯西储大学的玛丽莎·斯卡瓦佐说。它们还与神经炎症、器官过敏和甚至神经元死亡联系在一起。
△密歇根州立大学的布赖恩·古尔布兰森（Brian Gulbransen）发表了一项新的研究，展示了神经胶质细胞如何对肠道疼痛产生影响，为肠道疾病的可能新治疗方法提供了线索。
例如，古尔布兰森和他的团队最近发现，胶质通过分泌能够使神经元敏感的分子来导致肠道疼痛。古尔布兰森表示，这可能是一种适应性反应，旨在引起肠道对有害物质的注意，以便清除它们，但副作用是引起疼痛。
近期发表在《Science Signaling》上的研究结果表明，瞄准胶质可能有助于缓解由肠道炎症性疾病引起的一些疼痛。
胶质本身也可能受到遗传问题、来自微生物群的代谢物、不良饮食或其他因素的压力。加利福尼亚大学旧金山分校细胞分子药理学助理教授塞耶德·法拉纳克·法塔希（Seyedeh Faranak Fattahi）观察到，无论原因是什么，受压力的肠道胶质都会影响整个组织，有时甚至会损害邻近的神经元或招募免疫细胞，导致额外的炎症和疼痛。
这些对肠道胶质的新研究将有助于解释许多研究人员一直努力理解和治疗的胃肠道疾病，卡尔加里大学生理学和药理学教授基思·夏基（Keith Sharkey）表示。“我真的很兴奋看到这些细胞如何在这些年里演变成为肠道神经生物学的核心角色。”
他补充说，在肠道系统中，神经元并非独自行动。“它与胶质有着美妙的伙伴关系，使其能够以最高效和有效的方式执行其功能。”
参考链接：https://www.wired.com/story/gut-second-brain-health-glial-cells-digestion-disease-pain/
编辑：王洪
排版：李丽
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