解码药物相互作用：组织模型与机器学习共同预测肠道药物运输通路

医学领域的研究近日迎来了一次令人瞩目的突破，由麻省理工学院（MIT）、布列根和妇女医院（Brigham and Women’s Hospital）以及杜克大学的研究人员联合开展的研究，采用了多管齐下的策略，成功揭示了不同药物所使用的运输通路。这项研究不仅涉及组织模型，还运用了机器学习算法，揭露了一种常用抗生素和抗凝血药物之间的相互影响。

研究的领头人、MIT的机械工程副教授兼布列根和妇女医院的胃肠病专家Giovanni Traverso博士表示，了解药物如何通过肠道吸收一直是一个挑战，因为药物会受到多个运输通路的影响。他说：“这项研究主要关注的是如何模拟这些相互作用，从而帮助我们使药物更安全、更有效，预测可能在过去难以预测的潜在毒性。”

研究团队在之前的工作基础上，采用了一种在2020年开发的组织模型，用于测量给定药物的可吸收性。这个实验系统以实验室培养的猪肠道组织为基础，可以系统地将组织暴露于不同的药物配方中，并测量它们的吸收情况。研究人员指出：“我们的系统使用完整的离体猪肠组织，在与人体相似的生理环境中模拟肠道药物运输，具有与人类相似的细胞结构和蛋白质表达。”

为了研究组织内个别运输通路的作用，研究人员生成了小干扰RNA（siRNA），以降低每个运输蛋白的表达。研究人员解释说：“为了建立使用猪小肠组织的药物转运体模型，我们在我们的离体培养系统中为每个运输体开发了小干扰RNA（siRNA）敲除方案。”他们在组织的每个部分中敲除了不同组合的运输体，这使他们能够研究每个运输体如何与许多不同药物相互作用。

研究团队利用这一系统测试了23种常用药物，并成功识别了每种化合物使用的运输体。然后，他们使用机器学习模型对这些数据进行了训练，还使用了来自几个药物数据库的数据。该模型学会了根据药物的化学结构相似性，预测哪些药物将与哪些运输体发生相互作用。

利用这个模型，研究人员分析了一个新的28种当前使用的药物以及1595种实验性小分子药物。这次筛选产生了近200万次潜在药物相互作用的预测。其中之一是抗生素多西环素与一种常用的抗凝血药物华法林可能发生相互作用。多西环素还被预测与治疗心力衰竭的地高辛、抗癫痫药物左乙拉西坦以及免疫抑制剂他克莫利马斯发生相互作用。研究人员指出：“我们选择多西环素作为主要测试化合物，因为它被广泛临床使用，我们在这里首次确认其为新的BCRP和MRP2底物。”

为了验证他们关于多西环素与其他四种药物相互作用的预测，研究人员查看了约50名在被开具多西环素处方时同时服用华法林、地高辛或左乙拉西坦的患者的数据。这些数据来自马萨诸塞州总医院和布列根和妇女医院的患者数据库，结果显示，当多西环素与正在服用华法林的患者一同使用时，患者血液中华法林的水平上升，停止使用多西环素后又恢复正常。这些数据也证实了模型对多西环素的吸收受到地高辛、左乙拉西坦和他克莫利马斯的影响。研究人员表示：“在多西环素疗程期间，与四种药物同时使用时，这四种药物的水平显著升高（P = 0.0001、0.0413、0.0004和0.0152），而在多西环素治疗完成后水平恢复到基线水平。”他们进一步表示：“尽管我们不能排除其他未知酶可能在这种药物相互作用中发挥作用，但我们相信临床数据与我们的离体数据结合提供了药物转运体驱动相互作用的良好证据。”

这四种药物中，只有他克莫利马斯此前曾被怀疑与多西环素发生相互作用。正如作者所指出的：“虽然关于他克莫利马斯与多西环素可能存在相互作用的前期研究中未明确提及机制，但其他三种药物（华法林、地高辛、左乙拉西坦）则代表了与多西环素目前未知的相互作用……这些案例突显了我们的系统发现临床上相关且以前未知的药物相互作用的潜力，对临床实践产生了直接影响。”

Traverso博士进一步表示：“这些是常用的药物，我们是首次使用这种加速的计算机模拟和体外模型预测这种相互作用。这种方法让你有能力了解同时使用这些药物的潜在安全问题。”

除了发现已在使用的药物之间的潜在相互作用外，同样的方法也可以应用于正在开发中的药物。药物开发者可以利用这项技术，帮助调整新药分子的配方，以防止它们与其他药物发生相互作用，或提高它们的可吸收性。研究团队在文章中写道：“我们的数据表明，多个运输体参与单一化合物的复杂运输过程，表征转运体对单一化合物的影响以及对转运体的全面了解对于临床前药物开发和临床决策至关重要。”2018年，Traverso博士和MIT的同事共同创立了Vivtex，一家专注于开发新型口服药物输送系统的生物技术公司，该公司目前正在追求这种药物调整的研究。

参考文献：https://www.nature.com/articles/s41551-023-01128-9

编辑：王洪

排版：李丽