利用抗体治疗促进老年免疫系统更新：从老鼠实验到人类应用的前景

斯坦福大学医学院伊凡·韦斯曼博士实验室与美国国立卫生研究院洛基山实验室的研究人员进行的一项关于小鼠的研究显示，通过一次抗体治疗可能有可能激活老年免疫系统，调节一种类型的免疫细胞的组成。

研究结果表明，该方法以调节随年龄增长而增加的一种血液干细胞亚群为目标，重新平衡了血液细胞的产生，减少了年龄相关的免疫衰退。治疗显著提高了老年动物免疫系统对新病毒的应对能力，并增强了对疫苗的反应，使动物能够在数月后抵抗新的病毒威胁。

斯坦福大学博士后研究员杰森·罗斯博士说：“这是一个真正的范式转变——研究人员和临床医生应该以新的方式思考免疫系统和衰老。”研究团队在《自然》杂志上发表了题为“消耗寡分化性造血干细胞使老年免疫焕发青春”的研究报告。在报告中，他们得出结论：“开发安全的协议以重新平衡造血干细胞可能对多种与年龄相关的问题产生广泛影响。”

造血干细胞是免疫系统的前体，产生所有其他类型的血液和免疫细胞，包括髓系细胞和B、T淋巴细胞。“单个造血干细胞可以产生所有血细胞，并通过自我更新维持干细胞库存，使其在整个生命过程中保持稳定”，研究团队写道。“至少存在两种造血干细胞亚群：(1)平衡型造血干细胞，其提供淋巴细胞和髓系细胞的平衡产生；(2)髓型造血干细胞，其偏向于产生髓系细胞为主。”

随着年龄增长，我们的造血干细胞开始偏向于产生髓系细胞而非淋巴细胞。这种转变阻碍了我们对新病毒或细菌威胁的完全反应，并且使得对疫苗的反应远不如年轻人那样强大。“这种从平衡型造血干细胞向髓型造血干细胞的转变会减少淋巴造血，并增加髓系造血，从而促进老年人群中的多种病理生理学状况，包括降低的适应性免疫力、慢性炎症和一些与髓系相关的疾病”，研究团队进一步评论道。

韦斯曼教授补充道：“老年人只是不再产生很多新的B和T淋巴细胞。在COVID-19大流行开始时，很快就明显地看出，老年人的死亡人数比年轻人多。即使在疫苗推出后，这一趋势仍在持续。如果我们可以像我们在老鼠身上所做的那样，振兴老年人的免疫系统，那么当下一个全球性病原体出现时，这可能是挽救生命的。”

韦斯曼教授是癌症临床研究的维吉尼亚和D.K.路德维希教授，并且他是在1980年代晚期首次分离出小鼠和人类造血干细胞的研究人员之一。在随后的几十年中，他和他的同事们研究了这些细胞的分子细节，追踪了它们所产生的许多不同细胞类型之间的复杂关系。

一些这些后代包括高度专门化的B和T淋巴细胞，它们是适应性免疫系统的一部分。B和T淋巴细胞的特异性使免疫系统能够记忆，使得再次暴露于先前遇到的病原体时，身体能够迅速做出反应。这是疫苗的基本概念——引发对危险细菌或病毒的无害模拟物的初次反应。作为回应，识别入侵者的淋巴细胞不仅会产生消除感染的细胞，而且会产生长寿命的记忆B和T细胞，在某些情况下，这些细胞可以持续一生。这有效地为免疫系统做好准备，以防威胁变得真实。

免疫系统的另一个关键部分，先天免疫力，要低得多。在血液中，髓系细胞有效地清除陌生细胞或碎片，同时在感染部位触发炎症反应。炎症有助于身体抵御入侵者，但当不适当地或过度兴奋地触发时，它可能是一个严重问题，而且已经将其与人类的慢性炎症联系起来。

鲁斯和韦斯曼从以前的研究中得知，在老化过程中，使淋巴细胞和髓系细胞比例保持平衡的造血干细胞数量减少，而使偏向于髓系细胞的造血干细胞数量增加。这有利于髓系细胞的产生。

人类早期历史上，当人们很少离开他们的出生地并且寿命较短时，这种逐渐的变化可能没有任何后果，甚至可能是有利的，因为人们很可能在年轻成年时就会遇到周围的所有病原体，并且通过他们的记忆淋巴细胞得到保护。

“脊椎动物免疫系统的进化发生在地理限制的人口中，”作者写道。“在机械化交通—火车、飞机、船和汽车—之前，个体可能在生殖年龄时已经暴露于其地理地区中的大多数病原体。”由于T和B记忆/干细胞可以存活个体的一生，而对于这样的人群，它们应该足以为所有地方病原体提供适应性免疫记忆。“因此，晚年产生新的T和B淋巴细胞可能不再有益，而髓系细胞的产生在后期生活中仍然重要，即使在后期生活中，髓系细胞的短寿命也仍然重要。”

参考文献：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07238-x

编辑：王洪

排版：李丽