抗体药物结合物杀死癌变T细胞，保留许多正常T细胞

针对T细胞恶性肿瘤的抗癌策略与针对B细胞恶性肿瘤的策略有所不同。以清除癌变和非癌变的B细胞为例的策略听起来极端，但不会让患者过度容易感染。事实上，大多数患者可以在没有B细胞的情况下存活。然而，情况对于T细胞并非如此。如果一种治疗方法同时清除了正常和癌变的T细胞，将使患者没有功能性的免疫系统，并且面临着高死亡风险，因为他们容易感染。

为了针对T细胞恶性肿瘤，例如T细胞白血病和淋巴瘤，约翰斯·霍普金斯大学的科学家们开发了一种抗体药物结合物（ADC）。它以T细胞受体β链恒定区域1（TRBC1）为靶标，比起非癌变的T细胞，更有效地杀死癌变的T细胞。在最近发表在《自然》杂志上的一项研究中，题为“用于治疗T细胞癌的TRBC1靶向抗体-药物结合物”的文章中，约翰斯·霍普金斯团队报告说，他们的ADC可以在体外杀死TRBC1+癌细胞，并在小鼠模型中治愈人类T细胞癌。

基本上，ADC结合了一个针对TRBC1的抗体和一种名为SG3249的抗癌药物。当ADC附着到表达TRBC1的T细胞上时，它被T细胞摄取，然后SG3249被释放出来，杀死T细胞。由于T细胞癌细胞表达TRBC1或TRBC2，而正常T细胞表达TRBC1和TRBC2的混合物，因此选择性地靶向TRBC1有可能在保留表达TRBC2的正常T细胞的同时根除表达TRBC1的正常和癌变的T细胞。

在《自然》杂志上，约翰斯·霍普金斯科学家与另一种方法进行了对比，即采用嵌合抗原受体（CAR）T细胞介导的靶向治疗。

“临床前研究表明，靶向TRBC1可以杀死癌变的T细胞，同时保留足够的健康T细胞来维持免疫功能，使TRBC1成为治疗T细胞癌的吸引人的靶点。”科学家们写道。“然而，第一次人体临床试验使用抗-TRBC1 CAR T细胞报告了低响应率和未解释的抗-TRBC1 CAR T细胞丧失。”

CAR T细胞是经基因工程改造的T细胞，是用于几种B细胞癌症的FDA批准治疗方法。然而，在上述临床试验中，CAR T细胞在患者体内没有持续存在。如果要有效杀死癌细胞，需要CAR T细胞的持续存在。

如何解释CAR T细胞缺乏持久存在？根据约翰斯·霍普金斯团队的说法，这些靶向TRBC1的CAR T细胞被正常T细胞杀死。

为了解决这个问题，保罗及其同事开始开发他们的ADC方法。他们在T细胞癌的小鼠模型中尝试了两种不同的ADC配方。用一种配方进行单次注射后，癌症最初退缩，但随后复发。使用抗-TRBC1-SG3249 ADC组合进行一次治疗后，研究人员观察到在七天内出现了癌症消失的迹象，癌症最终不可检测，并且没有复发。“肿瘤没有再次出现，”保罗说，“我们对这些小鼠进行了超过200天的随访。”

“在T细胞癌的临床模型中见证了成功根除癌症同时保留正常T细胞是非常令人满意的，”研究论文的共同作者，约翰斯·霍普金斯鲁迪格中心的博士生Jiaxin Ge说。“我们相信这种方法有潜力解决肿瘤学上的一个重大未解之谜，我们致力于通过进一步的研究推进它。”

该研究的第一作者、鲁迪格中心的博士生Tushar Nichakawade说：“从临床中我们可以学到很多教训，参与到药物发现的迭代过程中非常令人兴奋。每一种疗法都有其利弊，但我们的ADC的临床前疗效让我对能够为患有这些可怕癌症的患者带来改变感到希望。”

每年全球约有10万名患者受到T细胞白血病和淋巴瘤的影响。复发性T细胞癌成年患者的治疗选择有限，五年生存率为7-38％。

《自然》论文的作者总结道：“抗-TRBC1抗体药物结合物可能为TRBC1靶向提供了最佳格式，并在患有T细胞癌的患者中产生更好的响应。”研究人员现在正在与行业合作伙伴合作，进行早期安全性和有效性试验。

参考文献：“TRBC1-targeting antibody–drug conjugates for the treatment of T cell cancers

编辑：王洪

排版：李丽