通过破坏免疫信号机制可预防白血病复发

许多接受急性髓细胞白血病（AML）治疗的患者最终会出现复发，因为癌症会随着时间的推移而进化，以逃避治疗。为了开发更有效的癌症治疗方法，来自达纳·法伯癌症研究所等机构的科学家采用了一种不同的方法，寻找潜在的治疗靶点。他们的研究细节发表在一篇题为《可靶向的非规范PI3K𝜸信号与白血病依赖性》的新《自然》论文中。

与其将基因突变作为治疗靶点，该研究的第一作者，MD，PhD的骆庆宇采用了基因组范围的CRISPR干扰来寻找AML细胞生长所依赖的基因。骆庆宇是达纳·法伯成人白血病项目的临床科学家Andrew Lane，MD，PhD实验室的研究员，也是该研究的首席调查员。

骆庆宇的分析确定了一种依赖于一个名为PI3KR5的基因的白血病细胞亚群来生存。这个基因产生PI3K𝜸复合物的一个重要部分，这在AML中尚未被研究过。它是一个有吸引力的靶点，部分原因是一种实验性免疫疗法eganelisib抑制了PI3K𝜸复合物。骆庆宇、Lane及其同事发现了一种完全不同的药物可能使用的阻止白血病细胞生长的作用机制。

为了测试他们的假设，研究人员使用eganelisib治疗了患有患者来源的白血病移植物的动物模型。根据论文，预测高度依赖PI3K𝜸的异种移植物在治疗后缩小。同样，接受eganelisib治疗的动物模型存活时间更长。

他们还查看了癌症基因组图谱中的AML数据，并发现对eganelisib敏感的癌症预测患者对其他类型的AML疗法反应不佳。这表明，通过PI3KR5表达水平高的患者可能会受益于像eganelisib这样的替代疗法。

进一步，骆庆宇将动物模型用由eganelisib和阿糖胞苷组成的联合疗法治疗。与仅接受阿糖胞苷治疗的动物模型相比，无论白血病对PI3K𝜸的敏感性如何，接受联合疗法治疗的模型存活时间更长。

这些观察结果表明，这两种药物可能具有协同作用。进一步的测试显示，抑制PI3K𝜸可以抑制白血病细胞的能量途径。骆庆宇还发现，在阿糖胞苷治疗后存活的白血病细胞倾向于在治疗前更加依赖PI3K𝜸。这表明，存活的白血病细胞——导致AML复发的原因——可能对联合疗法产生脆弱性。

该团队目前正在设计临床试验，以测试eganelisib单独和与阿糖胞苷联合使用对人类患者的影响。“鉴于我们观察到的情况，我们可以迅速将这些药物应用到AML患者身上，这些药物似乎安全耐受，”Lane说道。“我们计划在未来一年内开始临床试验。”

参考文献：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07410-3#author-information

编辑：王洪

排版：李丽