胃酸分泌细胞的发育需要ERRγ

近日，巴伊勒医学院及合作机构的研究人员近期取得了一项重要突破，他们揭示了胃内壁细胞的发育过程中所涉及的关键基因。这些细胞中最为重要的是盘状细胞（Parietal cells，PCs），它们是唯一产生胃酸的细胞类型。然而，迄今为止，关于从干细胞生成和成熟PCs的分子和遗传途径知之甚少。

这项研究利用小鼠模型和人类胃细胞，发现了新生PCs特异性表达的基因，指导它们的发育。研究结果表明，一种名为ERRγ的孤儿核受体是PC发育过程中的关键因子。研究人员认为，这一发现有望为调控不同疾病情境下的PC功能开辟新的策略。

巴伊勒医学院的杰森·米尔斯（Jason Mills）教授表示：“盘状细胞分泌盐酸，使胃产生强酸性环境，具有杀菌、促进食物消化和促进矿物质吸收等益处。但酸性环境也可能带来危险，引发从反流到胃溃疡再到胃出血等病症，甚至危及生命。”

这项研究发表在《细胞干细胞》杂志上，题为“代谢调控的ERRγ主导胃干细胞向盐酸分泌盘状细胞的分化”。研究人员通过单细胞RNA测序等方法，追踪了PCs从干细胞分化成成熟盐酸分泌细胞的过程。

研究人员指出，盘状细胞的失调与一系列疾病有关，从常见的消化不良和心口灼热，到更为慢性的溃疡性疾病、自身免疫性胃炎和胃食管反流，再到恶性疾病，如胃癌和食管癌。然而，他们继续说道：“我们对这些复杂的代谢核心细胞是如何从胃上皮干细胞中产生知之甚少。”

研究胃内细胞发育过程有助于科学家们理解与盘状细胞功能失调相关的疾病。这些疾病可能包括停止PC产生的胃病，导致无酸胃环境，从而促进胃癌的发生，或者反过来，胃内产生过多PC和过多盐酸的疾病。

这项研究还发现，雌激素相关受体（ERRs）是一类孤儿核受体，它们对细胞代谢状态起调控作用。研究人员指出：“ERRγ的表达主要局限于高代谢组织。在胚胎胃中，ERRγ对PC基因的诱导至关重要，而在胃癌中其表达会丧失。”

研究人员创建了一个遗传学的PC消融模型，通过形态学、超微结构和单细胞RNA测序分析，跟踪了PC从干细胞再生的各个阶段。

研究人员解释道：“我们的第一步是产生足够的PCs以研究它们的发育和成熟过程。由于PCs的寿命较长（约为两个月），因此我们需要一个能够在较短时间内对PC分化过程进行表征的系统。”

研究人员使用了一种小鼠模型，消除了现有的PCs。“这触发了新细胞的产生，我们得以捕获到当胃上皮细胞承诺成为PCs并随后成熟时所涉及的分子和形态学步骤的第一印象。”研究人员利用单细胞RNA测序确定了这些细胞在不同发育阶段所表达的基因。他们发现，在所有表达的基因中，有一个基因，雌激素相关受体γ（ERRγ），这是一个参与调节细胞代谢的基因，它既在非常年轻的盘状细胞中表达，也在功能成熟的盘状细胞中表达。ERRγ足以使细胞发育成PCs。

研究人员表示：“承诺表达ERRγ的前体PC细胞最终会成为成熟的PCs。”他们指出，ERRγ负责调节这些盐酸分泌PCs的分化和成熟。

研究人员总结说：“总的来说，我们的研究结果强调了一个可药物作用、代谢调控的转录因子对干细胞承诺和成熟PCs的细胞统计的必要性。ERRγ受到异物的影响并可成为药物靶标。因此，这些结果提出了以前未被认识到的协调分化和细胞代谢的方式，以及干预许多疾病过程中涉及的功能性细胞统计的潜在方法。”

参考文献：https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1934590924001437

编辑：王洪

排版：李丽