揭示衰老与血栓形成之间的新途径

随着年龄增长，人们更容易患血栓性疾病，这可能是由于血小板聚集导致的。血小板聚集可导致中风和心血管疾病。加州大学圣克鲁斯分校（UCSC）的研究人员及其合作者在小鼠研究中发现，老年动物中出现了一种与年龄相关的独特的血小板亚群。他们追溯到了这些血小板的干细胞来源，并确定了从干细胞到成熟血小板细胞的首次发现的年龄特异性发育途径。这些血小板显示出高反应性行为和独特的分子特性，这使得它们更容易被药物靶向调控。

研究团队在《细胞》杂志上发表了他们的研究成果，题为“一种年龄进行性的血小板分化途径来源于造血干细胞，导致血栓形成加剧”，在其中他们得出结论说：“我们的发现可能会对数百万老年人患上不良血栓事件产生深远影响。”

作者解释说，红细胞、白细胞和血小板是人体产生的三种血细胞。数百万血小板随时在血液中漂浮，它们的工作是在内部或外部受伤时聚集在一起形成天然的活体创口贴。血小板失调会导致这些细胞过度反应并过于频繁地形成血栓，或者表现为功能不足。作者指出，过度反应是更常见的问题，但两种情况都会导致身体无法有效管理出血和血栓形成。

所有的血细胞起源于一种称为造血干细胞（HSCs）的特殊干细胞，然后通过一系列中间步骤成熟，决定它们的命运是成为血小板、红细胞还是白细胞。几十年来人们已经知道，造血干细胞随着年龄的增长而减少，但这也带来了一个矛盾。如果这些造血干细胞不太健康，为什么它们产生的血小板会过度反应呢？此外，作者评论说：“尽管多年来已经清楚老年人群中血小板失调和不良血栓事件的显著增加，但并未设想出明确的分化路径和细胞种群作为老年疾病易感性的潜在机制。”

作为干细胞生物学家，圣克鲁斯分校的研究人员追踪了小鼠模型中这些干细胞的谱系。他们发现，一些老年动物中的血小板并未按预期的分化途径发展。相反，这些血小板采取了一条被UCSC研究人员称为“捷径”的途径，跳过了中间步骤，直接成为巨核细胞前体（MkPs），即血小板产生的前一血细胞阶段。据研究人员所知，这是有史以来发现的首个年龄特异性干细胞途径。

报道的研究发现，老年小鼠中的高反应性血小板的产生大约从中年开始，并随着年龄的增长逐渐增多。虽然从捷径途径产生的血小板亚群是高反应性的，但研究团队发现，从主要分化途径产生的血小板仍然像年轻人的血小板一样行为。研究人员表示：“人们认为[血小板和红细胞]是一种共享调控和中间阶段的血细胞系，直到最后。”Forsberg说：“看到[次级血小板种群]从干细胞水平完全分离，仅出现在老年小鼠身上，真是令人惊讶。”第一作者Donna Poscablo博士是Forsberg的前博士研究生，现在是斯坦福大学的一名博士后，“渐进的分化级联保持了一种年轻的特性，我觉得这本身也是令人惊讶的。”

△在血管损伤时，幼鼠的血小板形成的血栓(左)比老年鼠的血小板(右)小得多，后者的血栓几乎阻塞了血管。

研究没有确定可能触发这种次级途径的触发器，但研究结果表明，它并不是由老化环境本身触发的。科学家的实验显示，将年轻的造血干细胞转移到老化环境中并没有触发捷径途径。而当将老化的造血干细胞放入年轻的环境中时，老年干细胞仍然表现出老年干细胞的特征。

Forsberg说：“这种途径的年龄弹性是令人惊讶的。”“其中一个血小板种群完全不受[老化]影响，而我们发现的另一种受到影响——因此整个现象不是主要由环境引起的，而是由分化途径引起的。”

知道这种次级血小板种群存在将有助于科学家通过它们的干细胞识别新的调控方法。研究人员迄今为止尚未尝试过针对这些上游细胞的治疗。“老年人血小板亚群的出现提供了证据，表明血小板的异质性是年龄相关血小板疾病的决定因素，”科学家们指出。“通过不同的分化途径产生成熟细胞提供了一种目前未被探索的干细胞老化范式。”

Poscablo表示：“从我们的专业知识出发，我们可以询问如何靶向造血干细胞，现在也可以问及巨核细胞前体，这在以前从未被突出。”

针对这些细胞可能不需要开发新药物，而只需要更简单地调整已有的血液稀释剂，如阿司匹林，即使患者表现出类似的与血栓相关症状。研究人员计划利用他们的小鼠模型来帮助确定哪种干细胞种群对阿司匹林和市场上其他血小板药物更敏感。在小鼠模型中，他们还将继续研究如何操控和控制这种捷径途径，这项研究得到了国立卫生研究院（NIH）的资助。

同时，借助加州再生医学研究所（CIRM）的资助，UCSC的研究人员还在努力寻找人类中的这种次级血小板种群。他们总结道：“我们对老年血小板的细胞起源和机制的识别为通过靶向造血干细胞和巨核细胞前体控制血小板的生成和功能反应提供了引人注目的治疗机会。”

参考文献：https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0092867424004136

编辑：王洪

排版：李丽