近日，瑞典卡罗琳斯卡医学院的研究人员在靶向癌症治疗方面取得了重大突破，他们成功地通过细胞外囊泡（EVs）——即我们细胞用于通信的小型膜泡——实现了有针对性的治疗。利用分子工程工具，团队开发了能够绑定抗体的片段结晶化（Fc）部分的EVs，使得抗体的可变区域能够用于抗原识别。这些Fc结合的EVs（Fc-EVs）能够装饰有不同类型的抗体，以潜在地针对感兴趣的组织进行靶向。
在他们最新发布的研究中，研究团队在携带肿瘤的小鼠中展示了使用工程化的Fc-EVs进行治疗，这些EVs镶嵌有针对肿瘤的PD-L1抗体，并装载有化疗药物，从而在动物中实现了肿瘤生长减缓和生存期改善。
奥斯卡·维克兰德博士在卡罗琳斯卡医学院的实验医学部表示：“通过将不同的抗体附着在细胞外囊泡上，我们可以将它们靶向到几乎任何组织，并且还可以将它们与其他类型的药物一同加载。”因此，这种治疗手段有潜力用于其他疾病和癌症类型的治疗。维克兰德博士是该研究团队发表在《自然生物医学工程》杂志上的文章的共同第一作者。
EVs是细胞通讯时释放的小型膜泡，它们包含了各种信号分子。“EVs含有来自源细胞的脂质、蛋白质和核酸种类，能够通过一种高级的细胞间通讯系统传递这些大分子，”作者解释说。这些纳米囊泡因其作为药物递送的“有希望的纳米载体”而越来越受到关注。“与其他载体，如脂质体和基于聚合物的合成纳米粒子相比，EVs具有高生物相容性、极小的毒性和增强的药物功效，包括改善的药物动力学特性，如改善的肿瘤渗透和在肿瘤细胞中的保留，”团队指出。“重要的是，EVs能够跨越生物屏障到达远处器官，并且可以被工程化以显示靶向基因和加载各种治疗性货物分子。”
近年来，EVs日益受到关注，目前正在进行许多临床试验来评估EVs的治疗潜力。在他们报告的研究中，团队旨在调查Fc-EVs是否可以作为一种递送方法，用于将化疗药物多柔比星（Dox）靶向递送给携带肿瘤的小鼠。他们通过将EVs装载化疗药物并将肿瘤靶向抗体（Abs）附着在其表面，创建了一种靶向癌症治疗方法，形成了Fc-Ev+Dox+PD-L1-Ab结构。除了靶向肿瘤细胞外，抗体还起到一种免疫治疗的作用，从而产生了增强的治疗效果。
研究人员专注于PD-L1，这是免疫检查点抑制（ICI）免疫疗法的一个关键靶点。“假设是PD-L1靶向方法将导致双重治疗作用，因为它既将装载药物的Fc-EVs引导到肿瘤，PD-L1抗体本身也通过阻断免疫抑制的PD1/PD-L1轴起到治疗干预的作用,”他们解释说。
在小鼠中进行的研究证实，当给患有乳腺癌或黑色素瘤的动物注射此治疗方案时，治疗减缓了肿瘤生长并改善了生存率，无论是在20天还是35天的观察点上。“事实上，这种组合疗法在20天的测量终点显示出100%的生存率，相比之下，模拟治疗的小鼠的生存率为35%，”他们写道。在35天的观察点上测试时，“…Fc-EV+Dox+PD-L1-Ab治疗再次显示出明显改善的疾病进程，随着时间的推移肿瘤大小发展减缓，并显著改善了生存率。”到了35天时间点，使用Fc-EV+Dox+PD-L1-Ab纳米囊泡治疗的小鼠的中位生存期尚未到达。
研究人员希望，这种新型治疗能够比当前的治疗策略更加具体和有效地消除肿瘤细胞而不影响健康组织。研究者计划调查不同的抗体和药物组合是否可以进一步改善治疗效果。
“我们想调查传递mRNA作为一种抗癌药物的可能性，”研究共同作者、卡罗琳斯卡医学院实验医学部的Samir EL Andaloussi博士说。“最终，我们希望这能够导致一个新的治疗平台，能够在难以治疗的疾病中，特别是癌症中，提高治疗效果并减少副作用。”
团队在其论文中总结道：“…Fc-EV技术提供了一种结合的EV-抗体疗法，其中靶向和/或治疗性抗体促进了靶向EV递送与治疗性货物的生成，可以产生协同效果。”理论上，他们建议，这项技术可以应用于“众多指示”并用于生成多种组合，包括经典抗体，但也例如Fc融合蛋白、抗体-药物偶联物或双特异性抗体。“对Fc-EV概念的后续研究将希望进一步探索其治疗潜力，并可能将其转化为临床应用。”
参考文献：https://www.nature.com/articles/s41551-024-01214-6
编辑：王洪
排版：李丽
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