利用基因驱动革命性抗癌,宾夕法尼亚州立大学新研究展示突破性疗法-肽度TIMEDOO

肿瘤和携带疾病的昆虫群似乎没有太多共同点,直到你试图摧毁它们。无论是使用杀虫剂还是化疗药物,你试图摧毁的对象会逐渐进化出抗药性,直到所有可用的选项都被耗尽。这一共同点本不值得一提,直到一种新兴的疾病载体控制手段——基因驱动——启发了一种新的抗癌方法。

通常,基因驱动涉及通过一个群体传播遗传物质。目标是引导群体的进化,导致群体崩溃,同时防止群体发展出抗药性。

宾夕法尼亚州立大学的科学家们对癌症治疗过程中不同癌细胞群体随时可能出现的各种抗药性感到沮丧,他们决定采用一种新的方法,而不是更加猛烈地玩“打地鼠”游戏或使用更多的锤子。他们创建了一个模块化的遗传回路,使癌细胞变成“特洛伊木马”,使其自我毁灭并杀死附近的抗药性癌细胞。在人体细胞系和小鼠中进行的概念验证测试中,这种回路成功地击败了多种抗药性。

这些发现发表在《自然生物技术》杂志上,文章题为“通过选择基因驱动程序肿瘤进化以主动对抗药物抗性”。研究人员还为论文中描述的技术提交了临时专利申请。

利用基因驱动革命性抗癌,宾夕法尼亚州立大学新研究展示突破性疗法-肽度TIMEDOO

“我们证明了无论现有的遗传异质性集合如何,肿瘤进化都可以被可重复地重定向以创造治疗机会,”文章作者写道。“我们开发了一种选择基因驱动系统,该系统稳定地引入癌细胞中,并由两个基因或开关组成,它们将可诱导的适应性优势与共享的适应性成本结合起来。”

科学家们解释说,这种方法的目的是将选择(将肿瘤进化重定向到更良性的状态)与旁观者功能(利用携带自杀基因的细胞对邻近细胞的杀伤活性)结合起来。

“我们的完整双开关回路展示了消除预先存在的抗性能力,包括药物靶标内和全基因组内的复杂抗性变体遗传库,”作者继续写道。“最后,模型引导的开关启动在体内展示了强大的疗效,强调了利用进化原理而不是与之对抗的好处。”

“这个想法源于我们的挫败感,”该论文的高级作者、宾夕法尼亚州立大学生物医学工程教授贾斯汀·普里查德博士说。“我们在开发治疗癌症的新疗法方面做得还不错,但如何思考晚期癌症的潜在治愈方法呢?

“选择基因驱动是一个强大的新范式,用于进化引导的抗癌疗法。我喜欢我们可以利用肿瘤的进化不可避免性来对抗它的想法。”

普里查德解释说,新的个性化癌症药物往往失败,不是因为疗效不好,而是因为癌症的内在多样性和异质性。即使一线疗法有效,抗药性最终也会出现,药物停止工作,癌症复发。临床医生发现自己回到起点,重复使用新药的过程,直到再次出现抗药性。每种新治疗方法都会加剧这种循环,直到没有进一步的选择。

研究人员推测,基因驱动可以用来消除抗药机制,防止癌细胞有机会进化和意外出现。它还可以用来强制出现一种特定的抗药机制——他们更愿意见到并准备应对的抗药机制。

这一想法从一开始的思维实验证明是可行的。研究团队创建了一个模块化回路,或双开关选择基因驱动,以引入带有EGFR基因突变的非小细胞肺癌细胞。这种突变是现有药物可以靶向的生物标志物。

该回路有两个基因或开关。第一个开关类似于选择基因,使研究人员可以像开关一样打开和关闭药物抗性。当第一个开关打开时,基因修饰的细胞会暂时对特定药物产生抗性,在这种情况下,是对一种非小细胞肺癌药物。当肿瘤接受药物治疗时,天然药物敏感的癌细胞被杀死,留下对药物产生抗性的修饰细胞和一小部分天然的抗药性癌细胞。修饰细胞最终生长并挤出天然抗性细胞,防止它们扩增和进化出新的抗药性。

结果肿瘤主要由基因修饰细胞组成。当第一个开关关闭时,细胞再次对药物敏感。第二个开关是治疗性载荷。它包含一个自杀基因,使修饰细胞能够制造一种可扩散的毒素,能够杀死修饰细胞和邻近的未修饰细胞。

“它不仅杀死修饰细胞,还杀死周围的细胞,即天然抗性群体,”普里查德说。“这很关键。这是你想要消灭的群体,以防止肿瘤复发。”

研究团队首先模拟了肿瘤细胞群体并使用数学模型测试这一概念。接下来,他们克隆了每个开关,将它们分别打包到病毒载体中,并在人体癌细胞系中单独测试其功能。然后,他们将两个开关结合到一个回路中并再次进行测试。当回路在体外证明可行时,研究团队在小鼠中重复了实验。

然而,研究团队不仅想知道回路是否有效;他们还想知道它能否在任何情况下都有效。他们通过使用复杂的抗性变体遗传库对系统进行压力测试,以查看基因驱动是否能够足够强大地对抗癌细胞群体中所有可能发生的抗性方式。

结果显示:仅需少量的基因修饰细胞就能接管癌细胞群体,并消除高水平的遗传异质性。普里查德表示,这是该论文在概念和实验上的最大优势之一。

“美妙的是,我们能够在不知晓癌细胞类型、不等待它们生长或抗性发展的情况下直接靶向癌细胞,因为到那时已经太晚了,”莱霍说道。

研究人员目前正在研究如何将这种遗传回路安全且有选择性地递送到生长中的肿瘤中,最终用于治疗转移性疾病。

参考文献:https://www.nature.com/articles/s41587-024-02271-7

编辑:王洪

排版:李丽