GeneMAP平台:跨学科研究揭示线粒体胆碱转运的新机制-肽度TIMEDOO

罗克菲勒大学、范德堡大学医学中心和范德堡大学的一个跨学科研究团队开发了一个可以探测与代谢相关基因功能的发现平台。研究人员使用这一名为GeneMAP(基因-代谢物关联预测)的新平台,识别出了一个对于线粒体胆碱运输必需的基因。

“我们希望了解一个基本问题:遗传变异如何决定我们的‘化学个体性’——使我们在生化上独一无二的遗传差异?”范德堡大学医学中心遗传医学系副教授Eric Gamazon博士说道。Gamazon是发表在《自然遗传学》上的团队报告的资深及共同通讯作者,该报告描述了GeneMAP的发展及其初步应用。

GeneMAP平台:跨学科研究揭示线粒体胆碱转运的新机制-肽度TIMEDOO

罗克菲勒大学的Kivanç Birsoy博士是该论文的共同资深及共同通讯作者。在他们题为《代谢基因功能发现平台GeneMAP识别SLC25A48对线粒体胆碱输入的必要性》的论文中,研究人员表示,“我们开发了GeneMAP平台,用于发现代谢基因功能,该平台利用基因表达的遗传模型并量化基因介导的代谢物的遗传控制。”

代谢反应在营养吸收、能量生产、废物处理以及包括蛋白质、脂质和核酸在内的细胞构建块的合成中起关键作用。作者解释道:“鉴于这些重要过程,大约20%的蛋白质编码基因致力于维持细胞内的化学环境,包括小分子转运蛋白和酶。”尽管数十年的研究揭示了许多这些基因的功能,但“许多代谢成分的确切分子底物仍然难以捉摸。”

代谢功能的异常与包括神经退行性疾病和癌症在内的一系列疾病有关。但正如Gamazon所解释的,“尽管经过数十年的研究,许多代谢基因仍缺乏已知的分子底物。这一挑战部分由于蛋白质的巨大结构和功能多样性。”作者继续说道,“这种理解上的差距部分源于组织特异性表达模式的多样性、功能冗余以及这些元素的代谢多能性,复杂化了定义其精确生理角色的努力。”

研究人员开发了GeneMAP平台,用于发现孤儿转运蛋白和酶——即具有未知底物的蛋白质。他们利用来自两个独立的大规模人类代谢组基因组/转录组关联研究(GWAS)的数据集,并通过计算机验证证明GeneMAP可以识别已知的基因-代谢物关联并发现新的关联。他们解释道,“为了识别基因-代谢物关系,我们在加拿大老龄化长期研究(CLSA)和男性代谢综合征(METSIM)研究的两个独立基因组研究中进行了全转录组关联研究(TWAS)。”此外,他们展示了GeneMAP衍生的代谢网络可以用来推断未表征代谢物的生化身份。

为了实验验证新的基因-代谢物关联,研究人员选择了他们的顶级发现(SLC25A48-胆碱)并进行了体外生化研究。SLC25A48是一个线粒体转运蛋白,之前没有定义的运输底物。胆碱是一种在多种代谢反应和细胞膜脂质合成中使用的必需营养素。

研究人员表明,SLC25A48是血浆胆碱水平的遗传决定因素。“鉴于SLC25A48是包含线粒体小分子转运蛋白的SLC25A家族成员,我们假设SLC25A48可能调节线粒体中胆碱或其下游代谢物的可用性,”他们评论道。研究人员随后进行了放射性线粒体胆碱摄取实验和同位素追踪实验,以证明SLC25A48的丧失会损害线粒体胆碱的运输和胆碱下游代谢物甜菜碱的合成。“总的来说,我们的结果表明SLC25A48对于线粒体胆碱的输入是必要的,并且是哺乳动物细胞中新生甜菜碱合成的关键决定因素,”他们表示。

他们还利用大规模生物库资源,如英国生物银行和范德堡大学的BioVU(链接到广泛临床数据的DNA生物库),研究了SLC25A48与胆碱关系对人类医学表型(电子健康记录中的症状、特征和疾病)的影响。这些研究确定了八种疾病关联。

“这项研究的令人兴奋之处在于其跨学科性——结合基因组学和代谢学来识别一个长期寻找的线粒体胆碱转运蛋白,”Gamazon说道。“我们认为,鉴于独立数据集中广泛的计算机验证研究和原理验证实验研究,我们的方法可以帮助识别广泛酶和转运蛋白的底物,并‘解除’这些代谢蛋白的孤儿状态。”

作者在论文中总结道,“我们开发了GeneMAP,一个用于预测代谢基因功能的平台,并展示了其提供准确且可重复结果的能力……由于许多代谢酶和转运蛋白仍未确定其生理底物,GeneMAP提供了一个独特的平台,用于解除这些基因的孤儿状态。这将为理解疾病的潜在基础以及开发治疗方法打开一条途径。”

参考文献:https://www.nature.com/articles/s41588-024-01827-2

编辑:王洪

排版:李丽