近日，由俄勒冈健康与科学大学（OHSU）主导的新研究揭示了一种有前景的开发通用流感疫苗的方法——一种“只需接种一次”的疫苗，能够提供终身免疫，抵御不断变异的病毒。
研究人员报告称，这种基于巨细胞病毒（CMV）的疫苗在暴露于禽流感H5N1病毒的毛利猕猴中产生了强烈的免疫反应。然而，这种新疫苗并非基于现代H5N1病毒，而是表达了1918年流感病毒的保守抗原，该病毒曾导致全球数百万人死亡，旨在诱导特定的T细胞反应。
结果证实，11只接受1918年流感病毒抗原疫苗接种的非人类灵长类动物中有6只在暴露于H5N1毒株后幸存下来，而对照组中的6只未接种疫苗的灵长类动物在暴露于H5N1病毒后感染致死。
研究负责人乔纳·萨查（Jonah Sacha）博士表示：“这非常令人兴奋，因为通常这种基础科学研究的进展非常缓慢；可能需要20年才会有成果。但这项研究有可能在五年内甚至更短的时间内成为实际疫苗。”他认为这一平台“绝对”可以对其他变异病毒，如SARS-CoV-2，也发挥作用。他指出，“对于具有大流行潜力的病毒，拥有这样的疫苗是至关重要的。我们开始时是测试流感，但我们不知道接下来会出现什么。”
萨查和他的同事们在《自然通讯》上发表了他们的研究成果，题为《巨细胞病毒疫苗载体诱导的效应记忆CD4+ T细胞保护毛利猕猴免受致命的气溶胶化异源禽流感挑战》。
作者们写道，世界仍面临着另一场流感大流行的风险。“过去100年的四次流感大流行造成了数千万人的死亡，但仍未出现能够防护未来大流行流感病毒的通用流感疫苗。”
特别令人担忧的是，如H5N1这样的高致病性禽流感病毒，其在人类中的致死率高达52%。研究者们指出，“迫切需要新的疫苗方法，能够保护所有流感毒株，特别是具有大流行潜力的高致病性禽流感。”
研究人员的最新方法利用了OHSU科学家们之前开发的疫苗平台，该平台已用于抗击HIV和结核病，并且目前正在进行HIV的临床试验。该方法涉及将靶病原体的小片段插入到常见的单纯疱疹病毒巨细胞病毒（CMV）中，CMV感染大多数人，通常表现为轻微或无症状。该病毒作为一种载体，专门设计用于诱导身体T细胞的免疫反应。
这种方法不同于常见的疫苗，包括现有的流感疫苗，这些疫苗旨在诱导针对病毒表面蛋白质的抗体反应。萨查表示：“流感的问题在于它不是单一的病毒。就像SARS-CoV-2病毒一样，它不断演变出新的变异，我们总是追赶病毒过去的进化，而不是未来的走向。”
病毒外表面的刺突蛋白不断进化以逃避抗体。流感疫苗通常根据对病毒下一次进化的最佳估计进行更新。这种估计有时准确，有时不准确。研究者们指出：“由于HA和NA的持续序列演变和分段病毒通过抗原漂移和抗原转移重组两种或更多不同毒株，季节性流感疫苗的有效性范围从30%到60%，取决于疫苗序列与当年流感病毒的匹配程度。”
相比之下，肺部的效应记忆T细胞（TEM细胞）靶向病毒的内部结构蛋白，而不是其不断变异的外部包膜。这个内部结构随时间变化不大，为T细胞提供了一个稳定的靶标，以寻找并摧毁任何被旧或新变异流感病毒感染的细胞。
为了验证他们的T细胞理论，研究人员设计了一种基于毛利猕猴巨细胞病毒（cyCMV）的疫苗，使用1918年流感病毒作为模板。这些疫苗表达了H1N1 1918流感的M1、NP和PB1抗原（CyCMV/Flu）。研究人员将CyCMV/Flu疫苗接种的非人类灵长类动物暴露于含有禽流感H5N1病毒的小颗粒气溶胶中。研究发现，令人惊讶的是，尽管经历了近百年的病毒进化，11只接种疫苗的灵长类动物中有6只幸存下来。作者进一步指出，“总体而言，我们展示了CyCMV疫苗载体诱导的流感特异性CD4+ TEM细胞保护毛利猕猴免受致命的HPAI感染……生存率与挑战前肺部存在的流感特异性CD4+ T细胞的数量相关。”
萨查补充说：“之所以有效，是因为病毒的内部蛋白质保存得非常好。即使经过了近100年的进化，病毒也无法改变这些关键的部分。”
科学家们指出，尽管通用流感疫苗可能需要激活体液免疫和细胞免疫反应，但CMV疫苗载体平台因其能够引发和维持长期的TEM细胞而“独特”，这可以与另一个平台配对，以刺激免疫系统的两个方面。由于CMV载体已在HIV临床试验中，测试流感特异性载体在人类中的应用也有了直接的途径。作者指出，“需要进一步的研究来确定CMV诱导的TEM是否能有助于开发通用流感疫苗。”
共同资深作者、匹兹堡大学传染病、微生物学和免疫学教授西蒙·巴雷特-博伊斯（Simon Barratt-Boyes）博士补充道：“吸入气溶胶化H5N1流感病毒会引发一系列事件，可能导致呼吸衰竭。疫苗诱导的免疫力足以限制病毒感染和肺部损伤，保护猴子免受这种严重感染。”新研究表明，通过合成更为现代的病毒模板，CMV疫苗可能能够对各种新变异产生有效、持久的免疫反应。萨查表示：“我认为在五到十年内，流感的‘一次接种’疫苗是现实的。”
OHSU研究人员开发的相同CMV平台已推进到临床试验，以保护HIV，最近的出版物也表明它可能对特定癌细胞有用。萨查认为这一进展是医学研究迅速发展的最新体现。“这是我们一生中的巨大变革，”萨查说。“毫无疑问，我们正处于解决传染病的下一代前沿。”
参考文献：https://www.nature.com/articles/s41467-024-50345-6
编辑：周敏
排版：李丽
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