在癌症治疗中，CAR-T细胞常常能够短暂地击退癌症，但随后会从血液中消失，导致癌症复发。因此，CAR-T细胞需要更强的持久性和警惕性。为了帮助CAR-T细胞提供真正的癌症治愈，而不仅仅是暂时的缓解，Dana-Farber研究所的科学家们开发了一种被称为CAR-E的治疗平台。CAR-E中的“E”代表“增强剂”。
通过这个平台，目标抗原与低亲和力增强分子融合，从而实现CAR-T细胞的精准靶向。此外，该平台还促进了免疫调节剂在输注后的优先递送。
这项新平台的详细信息发表在《Nature Biotechnology》杂志上，题为“开发CAR-Enhancer（CAR-E）治疗平台以增强CAR-T细胞的活性和持久性”的文章中。例如，文章描述了如何使用CAR-E平台创建了一种B细胞成熟抗原（BCMA）CAR-E，即BCMA抗原与低亲和力的白细胞介素-2（IL-2）融合。由于BCMA CAR-T细胞治疗多发性骨髓瘤时难以实现持久缓解，BCMA CAR-E被认为是合适的研究对象。
文章作者写道：“BCMA CAR-E…选择性结合CAR-T细胞，导致它们增殖，有效清除肿瘤细胞，并促进具有多样表型的记忆CAR-T细胞的发展。”这些记忆细胞能够在再次刺激时重新扩展，有效控制肿瘤再挑战时的生长。
因此，CAR-E不仅帮助CAR-T细胞在体内变得更活跃并持久存在，还使CAR-T细胞对癌细胞形成记忆，以便在癌症复发时重新激活。
研究人员发现，CAR-E治疗不仅导致CAR-T细胞增殖，还使其多样化。“它不仅生成效应T细胞，这是大多数患者已经具备的，还生成了干细胞样记忆T细胞、中央记忆T细胞、效应记忆T细胞——这些都是对癌症进行有效免疫反应所需的完整T细胞类型，”Dana-Farber的资深作者Mohammad Rashidian博士说道。
在实验室培养的骨髓瘤细胞和动物模型中，CAR-E治疗实现了肿瘤细胞的完全清除。还有其他好处。研究人员发现，通过再施用CAR-E，治疗生成的长期存在的CAR-T细胞可以重新激活。这表明，CAR-T细胞治疗后复发的患者可以通过追加剂量的CAR-E治疗得到有效治疗。
“解决[复发]问题的大多数研究都集中在重新设计CAR-T细胞本身，例如通过引入或删除基因以使细胞保持更长时间的活性，”Rashidian指出。“虽然这些方法有很大前景，但在临床上还没有显示出太多的有效性。我们决定从一个完全不同的角度来解决这个问题。”
Rashidian和他的同事们开发了一种从外部工作的方法——通过向细胞的“门口”递送一种延长其寿命并促使其形成记忆的分子来实现这一目标。这种实现的载体是一个与以往任何医学治疗都不同的融合“平台”。
“IL-2对T细胞有很强的作用——激活它们并使其增殖，但对患者也可能高度毒性，”Rashidian表示。“因此，我们使用了一种非常弱的形式。它本身对正常T细胞没有影响，但在特异性靶向CAR-T细胞时有刺激作用。”
“就像弱IL-2一样，BCMA抗原本身不会影响CAR-T细胞，但在一起时，它们具有超出我们预期的协同效应，”Dana-Farber的第一作者Taha Rakhshandehroo博士补充道。
“机制研究揭示了CAR和IL-2R内结构域在CAR-E作用机制中的参与；抑制任一路径都会减弱其影响，”研究作者观察到。“值得注意的是，这种方法可以使用较低剂量的CAR-T细胞进行治疗。CAR-E可以无缝集成到FDA批准的CAR-T细胞或新一代CAR细胞中，提供了一种现成的、多功能的、有前途的治疗策略。”
本质上，CAR-E提出了一个可能性，即患者可以用比目前更少数量的CAR-T细胞进行治疗。当前允许CAR-T细胞扩增到数亿个的做法是一个耗时、昂贵、资源密集的过程，患者需要等待数周才能接受细胞输注。大量细胞的使用部分是造成CAR-T细胞治疗最常见副作用——细胞因子释放综合征的原因之一，其中过度激烈的免疫反应导致发热、恶心、心跳加速、神经问题或其他问题。有了CAR-E，可能完全跳过扩增过程：CAR-T细胞只需制造并输注到患者体内，然后进行CAR-E治疗。
“在动物研究中，我们给小鼠注射了非常少量的CAR-T细胞，发现它们无法清除癌症，”Rashidian说。“当我们给它们CAR-E治疗时，CAR-T细胞扩增并能够清除癌症。”
CAR-E治疗临床试验的首要目标之一将是确保安全性，并确定最佳剂量和给药时间表。最初，Rashidian和他的同事们预计，治疗将从患者输注CAR-T细胞后约一个月开始。治疗将包括每周一次的CAR-E治疗，持续三到四周。
“这种治疗最令人兴奋的部分是它可以轻松整合到接受CAR-T细胞治疗的患者护理中，”Rakhshandehroo说。“这是解决CAR-T细胞耗竭问题的一个非常优雅的解决方案。我们迫不及待地想在临床试验中测试它。”
参考文献：https://www.nature.com/articles/s41587-024-02339-4.epdf?sharing_token=Ben15lJg9EOCdmOvBR8iEdRgN0jAjWel9jnR3ZoTv0MMhb8QpAXYUcuEKUW0pRVvgnkl0la0ZGVkpy2VEmtpg0m-ryquCuCMr7S-2tJ_iT_ceT-RFZ3jV6wS906aQkmYZ3Ap0qKdbk_UaDjwl9Wk4XjmJxuc54upcvU84JQknKjE37plvgASGy7R7g4QQTEj-yqeazGCn8FnWU5XaUxuoPuraLz_8j2wqiFR6o-I9a0%3D&tracking_referrer=www.genengnews.com
编辑：王洪
排版：李丽
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