在许多领域，传统技术正在被快速、理性、计算机驱动的技术——即人工智能（AI）——所增强。这种趋势在单克隆抗体（mAb）发现领域尤为明显。长期以来，该领域受益于湿化学和分析技术的应用，而如今，AI技术也开始为其带来新的变革。比如，AI技术已经能够寻找能够与特定目标结合的新型抗体序列。此外，AI技术有望解决许多开发阶段的问题，如可制造性问题等。
传统的抗体发现过程往往十分耗时，“问题在于，抗体的发现和优化（如高亲和力、高稳定性、低粘度和长体内半衰期）过程中，存在大量的试错测试，”密歇根大学化学生物学教授彼得·M·泰西尔博士说。AI可以显著减少实验的需求，更快速地在发现阶段找到高质量的mAb候选物。通过同时优化多种特性，AI能够减少改进抗体性能所需的突变数量，使其更快地进入临床测试。
目前，AI在mAb发现中的最大优势不在于全新抗体的设计，而在于“能够在更短的时间内快速、有效地识别出具有优异特性组合的抗体，”泰西尔指出。
寻找新的化学空间
许多专家认为，基于AI的mAb设计将使开发者能够利用多样的抗体序列的结构和特性，并提出新的化学设计空间，从而可能满足未被满足的医疗需求。BigHat Biosciences的联合创始人兼首席科学官佩顿·格林赛德就是其中一位专家。
格林赛德表示，传统的抗体工程通常是由科学家手动设计的，或者通过有偏向或随机的序列突变（例如通过亲和力成熟文库）进行的。开发者通常只能改进或修复相对少数的抗体特性或缺陷，如亲和力、纯度或粘度。
然而，AI技术可以处理大量现有序列，同时建模多种特性，拓展到更广泛的序列空间，甚至生成或提出满足特定设计条件的新型序列。这些算法能够处理比普通科学家大脑中同时容纳的信息更多的数据和复杂性。
基于学习成千上万甚至数百万个序列的抗体特性，AI模型能够更灵活地提出解决复杂工程问题的多样化解决方案，甚至在从零开始设计抗体时也能取得显著成效。
需要的技能
“机器学习引导的蛋白质设计令人兴奋，并且正在快速发展，每月都有新的功能出现，”格林赛德指出，“但最终，这些技术的真正考验在于它们能否将抗体推向临床，用于治疗患者。”虽然这可能让传统化学家和生物学家感到惊讶，但如今设计抗体序列和结构所需的工具仅包括一台笔记本电脑、开源软件和一些软件库。AI的出现为抗体设计添加了一个新的维度，主要是能够构思并提供先前未知的抗体结构和功能的指令，即探索未开采的化学空间。
然而，尽管AI驱动的抗体发现只需相对较小的硬件和软件投资，但需要极高的技能水平来编写和维护软件，设计实验，以及决定要推广哪些分子。至少需要掌握Python编程语言，或者深度学习框架如PyTorch，并熟悉Biopython和ANARCI等工具来处理抗体序列。此外，为了克服从头抗体设计中的数据匮乏问题，AI实施者需要借助通用抗体或结构预测器如AlphaFold和IgFold、蛋白质语言模型如ESM或AntiBERTy、蛋白质设计的扩散模型如RFdiffusion，甚至是诸如Rosetta和结构查看程序PyMol等理性设计工具。所有这些都可以在一台配置良好的笔记本电脑上的单个GPU上运行。
然而，由于模型无法完美预测AI设计的抗体在实际中的表现，实验室仍然是验证任何计算设计的必要场所，测试抗体的稳定性、聚集倾向、目标亲和力、纯度等特性。
综合能力的融合
因此，AI驱动的mAb发现不仅不会消减对湿化学实验和相关分析的依赖，反而对这些工具的速度、稳健性和可靠性提出了更高的要求。加拿大AI生物制药研究公司ImmunoPrecise Antibodies (IpA)在今年早些时候购买了Carterra的表面等离子共振（SPR）仪器平台，并正式宣布这一收购作为其AI承诺的一部分。SPR是一种快速的生物物理分析方法，可以在几秒钟内提供亲和力数据，并且节约测试材料。
IpA的首席执行官詹妮弗·巴斯博士指出，SPR将补充公司“高通量抗体发现、生产和筛选能力”，使公司“更接近于实现最快、最具成本效益的药物发现工作流程。”
不仅是AI导向的抗体发现公司在获取分析和湿实验室的能力，传统的抗体发现机构也在获取AI能力。因此，预计会有更多AI公司与拥有既有发现和开发专业知识的公司之间建立起正式的合作关系。
例如，2024年4月，BigHat Biosciences与强生旗下的Janssen Biotech达成合作，将强生的药物发现、临床开发和数据科学专业知识与BigHat的Milliner平台——一个集成了高速湿实验室的机器学习技术平台——相结合，以引导多种神经科学治疗目标的高质量抗体的设计和选择。
Milliner将基于合成生物学的高速湿实验室与机器学习技术整合成一个完整的抗体发现和工程平台，旨在设计具有更复杂功能和改进生物物理特性的抗体。根据BigHat的说法，这种方法降低了设计治疗蛋白质的难度，加快了候选物的发现和验证。
随着传统生物制药和AI之间的合作关系增多，联合项目不仅限于传统生物制药和AI公司，多个服务公司也将寻求合作，提供AI增强的设计和发现服务。
例如，2024年3月，专注于AI驱动蛋白质设计的数字生物学公司BioGeometry与生物制药研发服务公司三友生物制药合作，利用各自的专长创建一个新一代抗体药物发现平台。根据协议，三友生物将整合其湿化学专长与BioGeometry的生成式AI抗体设计平台GeoBiologics。
2023年底，AI抗体发现公司Absci与阿斯利康合作，利用AI寻找新的癌症治疗方法。该协议利用了Absci的AI驱动蛋白质设计平台与阿斯利康的肿瘤学专长，以加速发现和开发。
Absci的综合药物创造平台结合了生成式AI和基于数百万蛋白质-蛋白质相互作用的可扩展湿实验室技术。AI在前端（发现阶段）被使用，并结合了更多或更少的传统分析和化学检测方法，有可能更快地将发现的蛋白质引入临床。预计整个流程大约需要六周。
这一公告发布之前，Absci公司公布了使用其“零样本”生成式AI模型设计和验证从头设计抗体的研究成果。通过该模型，开发人员可以设计能够与特定目标结合的抗体，而无需训练数据，即已知与这些目标结合的抗体数据。换句话说，目标是唯一的要求。这使得可以生成结构和化学上与现有抗体数据库中不同的抗体，包括所有三个对目标结合至关重要的重链互补决定区的版本。Absci宣称其发现平台找到的命中率是标准抗体库方法的30倍。
改进所有特性
在抗体发现领域，AI一直集中于寻找具有高目标亲和力和新型化学空间的分子。然而，AI也有潜力改进几乎所有抗体属性。其中一个重要特性是开发性，即分子在合理的成本和时间内顺利通过化学、制造和控制（CMC）流程的可能性。
在2023年初发表的一篇论文中，上海的药明生物科学家提议使用AI进行筛选，以“降低开发性差的抗体候选物进入CMC阶段的风险”，并且应“尽早...以快速和高通量的方式进行，同时消耗少量的测试材料。”科学家们认为，这种方法不仅可以应用于mAbs，还可以应用于双特异性抗体、多特异性抗体、抗体药物偶联物和其他mAb衍生物。
编辑：王洪
排版：李丽
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