圣犹达儿童研究医院的科学家们报告，他们已经找到一种方法来提高CAR T细胞在骨肉瘤中的归巢能力。这项研究发表在美国癌症研究协会的期刊《Clinical Cancer Research》上，题为《通过重定向B7-H3.CAR T细胞至骨肉瘤表达的趋化因子，提高其归巢和抗肿瘤活性》。
骨肉瘤的传统治疗方法包括手术和化疗，这些方法已经使用了超过50年，凸显了需要新颖的、更现代的治疗方法，如免疫疗法。然而，实体肿瘤提出了额外的挑战，任何CAR T细胞技术必须克服这些挑战才能成功。
“实体肿瘤非常坚固。这些都是坚硬、密集的肿块，免疫细胞很难渗透，”圣犹达外科部的第一和通讯作者Lindsay Talbot博士说。“为了使免疫疗法对实体肿瘤有效，我们需要吸引T细胞到肿瘤部位，帮助它们渗透并保持在那儿以产生持久的反应。”
Talbot和她的同事们专注于第一个步骤：归巢。
独特的趋化因子帮助T细胞归巢到癌症部位
人类大约有50种趋化因子和20种趋化因子受体。为了改善CAR T细胞在骨肉瘤中的归巢能力，研究人员首先必须确定哪些趋化因子在这种特定的癌症类型中表达。
“我们使用手术后收集的患者标本来指导我们针对骨肉瘤的趋化因子，无偏地筛选肿瘤产生的趋化因子。这尽可能接近患者体内发生的情况，”圣犹达的外科医生Talbot解释道。“当你将其与基因表达数据结合起来时，你会得到关于哪些趋化因子对特定类型癌症重要的可靠结果。”
使用这种方法，研究人员确定了骨肉瘤分泌的两种趋化因子，CXCL8和CXCL16。然而，CAR T细胞并不表达这些趋化因子的受体。
鉴于这种趋化因子/趋化因子受体的不匹配，研究人员修改了靶向骨肉瘤抗原B7-H3的CAR T细胞，使其表达识别这些趋化因子的受体（CXCR2或CXCR6）。他们评估了这些修改细胞的归巢动力学（运动）和效率，测试它们找到并渗透骨肉瘤的能力。
研究人员发现，经过改造的细胞表现出不同的行为。表达CXCR2的细胞迅速归巢并到达肿瘤部位，但其活动在早期就达到了顶峰。表达CXCR6的细胞归巢稍慢，但同样达到了顶峰。值得注意的是，研究人员观察到在使用CXCR2或CXCR6修饰的B7-H3-CAR T细胞的转移性疾病模型中，存活时间较未修饰的B7-H3-CAR T细胞显著延长。
研究结果支持对CXCR修饰的CAR T细胞进行临床评估
“当在B7-H3.CAR T细胞中表达时，CXCR2和CXCR6修饰赋予了增强的归巢能力，使其在体内外对OS（骨肉瘤）具有更强的归巢和抗肿瘤活性。与B7-H3.CAR T细胞治疗的老鼠相比，CXCR2和CXCR6-B7-H3.CAR治疗的老鼠在转移性模型中表现出更长的存活时间，”研究人员写道。
“我们的患者基础管道确定了针对OS的CAR T细胞趋化因子受体修饰的靶点。CXCR2和CXCR6的表达增强了B7-H3.CAR T细胞的归巢和抗OS活性。这些发现支持对CXCR修饰的CAR T细胞进行临床评估，以改进对OS患者的自体细胞疗法。”
“我们没有改变T细胞杀死肿瘤细胞的方式；我们改变的是它们到达肿瘤的效果，这对特异性和毒性有影响，”Talbot继续说道。“但工作还没有结束，我对利用这一平台继续向实体肿瘤免疫疗法迈进感到兴奋。”
“免疫疗法在癌症治疗中具有巨大潜力，但在实现这一潜力用于儿童实体瘤方面仍有很多工作要做，”论文作者、圣犹达骨髓移植和细胞治疗部门的Christopher DeRenzo博士补充道。“改善CAR T细胞更好地归巢到骨肉瘤是一个令人兴奋的进展，因此我们正在努力将这种实验室发现与通过临床试验为患者所做的事情联系起来。”
“通过设计一种策略来增加CAR T细胞归巢到骨肉瘤部位，Talbot博士和她的团队展示了这些细胞在临床前模型中改善了抗肿瘤活性，”论文作者之一、圣犹达骨髓移植和细胞治疗部门主席Stephen Gottschalk博士指出。“基于这些发现，我们致力于将这些‘改良的骨肉瘤发现者’CAR T细胞转化到早期临床测试中。”
参考文献：https://aacrjournals.org/clincancerres/article/doi/10.1158/1078-0432.CCR-23-3298/746739/Redirecting-B7-H3-CAR-T-cells-to-Chemokines
编辑：王洪
排版：李丽
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