巨噬细胞是白细胞的一种，在保护我们免受感染和癌症等微小威胁方面发挥着关键作用。这些细胞不断巡逻体内组织，吞噬病原体、碎片、死亡细胞和癌细胞。为此，它们会扫描“吞噬我”信号，如IgG抗体。至关重要的是，巡逻的巨噬细胞必须忽略健康细胞，否则可能引发自身免疫反应。
为了理解巨噬细胞如何选择何时何物进行吞噬，加州大学圣塔芭芭拉分校（UCSB）的研究人员进行了一项体外研究。他们通过编程让这些免疫细胞对光作出反应，从而研究巨噬细胞与癌细胞接触后食欲的变化。研究发现，通过“开胃菜”可以使巨噬细胞在下一次接触到IgG标记的人类癌细胞时食欲大增。正如分子、细胞和发育生物学系助理教授Meghan Morrissey博士所说，“我们发现给巨噬细胞开胃菜会让它们对下一餐更加饥饿。”
研究团队认为，这一发现可能为提高利用巨噬细胞对抗癌症的免疫疗法效果提供了一种新途径。研究结果也为“训练免疫”提供了更复杂的解释，这是一种最近才被科学家们认可的先天免疫系统的记忆形式。
Morrissey是研究人员在《发育细胞》上发表的论文《Fc受体激活先前的巨噬细胞通过长期和短期机制对IgG的敏感性增加》的资深作者。在报告中，团队总结道：“我们的研究表明，IgG能够使巨噬细胞在吞噬作用方面的能力得到提升，这表明在初次剂量后的治疗抗体可能变得更为有效。”
在监测身体时，巨噬细胞通过其他免疫细胞标记的IgG抗体来侦查细胞和碎片。这些抗体作为“吞噬我”信号，通过嵌入细胞膜中的Fc受体（FcR）被巨噬细胞检测到。
作者提到：“影响巨噬细胞食欲的一个重要参数是其对‘吞噬我’信号的敏感性。”Fc受体是可移动的，当被IgG激活时会开始聚集。必须达到一定的阈值，巨噬细胞才会吞噬目标。“抗体依赖的吞噬作用需要协调激活足够数量的FcR，”团队解释道。“尽管触发了吞噬作用信号通路的初始步骤，但IgG含量不足的目标并不会被吞噬。”
为了更详细地研究先前IgG暴露如何影响巨噬细胞食欲，论文的第一作者、Morrissey实验室的博士生Annalise Bond开发了一种不需要IgG的光遗传学方法来聚集FcR。“为了精确控制整个细胞群的FcR激活的时间模式，我们设计了一种可以通过光来开启和关闭的optoFcR，”研究人员解释道。在UCSB教授Max Willson博士的帮助下，Bond设计了一种合成蛋白，包含FcR受体的一部分和隐花色素2（CRY2）融合。这种蛋白在蓝光激活时聚集在一起，使Bond能够精确控制系统，并随意触发FcR。
Bond使用光诱导巨噬细胞吞噬涂有类癌细胞脂质膜的硅珠，完全不需要IgG。现在，研究人员可以通过“光小吃”来观察巨噬细胞的进食习惯如何受到影响。
研究人员用光刺激工程化巨噬细胞，然后让细胞等待不同的时间，再展示模拟癌细胞，这次是显示IgG“吞噬我”抗体。他们发现，与缺乏光激活FcR的对照细胞相比，光激活细胞在模拟的小吃后吞噬量大幅增加。“我把它形容为饥饿的河马，”Bond说，“因为它们正在吞噬一切。”通过在癌细胞上激活低于阈值水平的IgG抗体，也能使巨噬细胞对下一餐做好准备。
然而，刺激过度效果会消失。“如果巨噬细胞得到了足够多的IgG使它们实际进食，那么这就不是开胃菜了，”Morrissey解释道。“这更像是一顿正餐。所以它们不再饥饿了。”
作者不确定巨噬细胞为何会这样表现，但他们推测，当巨噬细胞在健康组织中巡逻时，其首要任务是避免引发自身免疫反应。因此，巨噬细胞设定了一个相当高的激活阈值。现在考虑到一个开始遇到IgG抗体的巨噬细胞。“一旦看到有问题的迹象，你的首要任务就是清除感染，即使这可能会对组织造成一定损伤，”Morrissey说。
巨噬细胞的食欲在初次触发后一小时左右达到顶峰，然后下降，再在四小时后持续上升。“我们决定仔细测试巨噬细胞何时被激活，”科学家们指出。“为此，我们激活了optoFcR，并在展示第二次刺激的IgG涂层珠子前，变化时间并测量吞噬作用。我们看到在两个独立的波峰中出现了强劲的激活：一个短期响应，在FcR激活后一小时达到顶峰；另一个长期响应，在FcR激活后四小时开始，并持续至少72小时。”
Bond对这种模式背后的机制感到好奇。“一小时太快了，细胞无法制造新的蛋白质，”Morrissey说，因此一定还有其他东西在控制这一反应。实验表明，当研究人员阻断蛋白质合成时，巨噬细胞仍保留了短期激活，这表明有其他机制在控制这种响应。“阻断新的蛋白质合成并未显著减少在刺激后一小时的激活，表明短期记忆不依赖于新蛋白质的生成，”作者指出。然而，阻止蛋白质合成会消除细胞的长期增强食欲，这表明这种行为依赖于基因表达和蛋白质合成的变化。“总体来看，这表明巨噬细胞激活存在两种机制——一种在短时间内运行，不需要新蛋白质的合成，另一种在长时间内运行，需要基因表达的变化，”科学家们写道。
额外的研究表明，亚阈值的FcR激活触发了受体在细胞膜周围移动的变化。它增加了受体的移动性，使它们在接触到IgG时更容易聚集，大约一个小时内。与此同时，细胞开始上调不同的基因并产生新的蛋白质，解释了长期效应。这些研究结果表明“在被激活的巨噬细胞上，FcR的移动分数增加，可能增加了FcR信号簇的形成和启动吞噬作用的概率。”Morrissey补充道，“这种短期机制非常有趣，因为它是一种完全不同于之前所见的免疫记忆。”
巨噬细胞发现像IgG这样的抗体是不可抗拒的；它们会吞噬几乎任何标记有这些抗体的东西，包括Bond在实验中使用的玻璃珠。因此，单克隆抗体已成为治疗各种疾病的流行方法。事实上，抗体目前被广泛应用于多种癌症治疗中。Bond能够提高用于治疗淋巴瘤的抗体利妥昔单抗的效力。
Bond和Morrissey的研究结果表明，多次小剂量抗体治疗比单次大剂量治疗更有效，因为之前的剂量可以为下一次治疗做好准备。实际上，肿瘤学家通过反复试验已经发现了这一点。“有趣的是，更频繁的小剂量利妥昔单抗治疗对治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者比高剂量治疗更有效，”研究团队指出。
还有其他可能受益于预处理的巨噬细胞疗法：在将工程化巨噬细胞引入患者之前，通过暴露于IgG来使它们更好地消灭癌细胞。探讨如何“设计出更饥饿的巨噬细胞以攻击癌细胞”，作者们表示：“我们的研究揭示了巨噬细胞激活可以增强吞噬作用或其他抗癌信号途径。”
长期以来，生物学家和医生认为只有适应性免疫系统具有某种形式的免
疫记忆，这是负责记住先前病原体的部分。因此，他们认为免疫的先天部分不会记住先前的遭遇。但最近的研究表明先天免疫细胞也能够“学习”。研究人员已经看到训练的自然杀伤细胞在接触到来自念珠菌的β-葡聚糖后表现出更强的抗癌作用。欧洲科学家将这一现象称为“训练免疫”。但关于巨噬细胞是否能够“训练免疫”的问题仍未解决。
“先天免疫系统能记住先前的遭遇这一现象仍存在一些争议，”Morrissey说，“我们认为巨噬细胞具有训练免疫是可能的，这可以解释这些观察结果。”她的团队计划进一步研究巨噬细胞在“光小吃”后的更长时间内是否表现出更高的敏感性，并继续研究这些机制如何相互作用。
参考文献：https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S153458072400457X
编辑：王洪
排版：李丽
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