根据GEN报道，设计能够响应特定分子信号改变其结构和功能的蛋白质，即变构调节，一直是蛋白质工程的长期目标。
在《自然》杂志上发表的一篇新论文中，题为《全新设计的变构可切换蛋白质组装“De novo design of allosterically switchable protein assemblies”》，来自华盛顿大学的研究人员，在著名结构生物学家、大卫·贝克尔（David Baker）博士的带领下，工程化了可以通过变构控制在组装和解散之间可靠且准确转换的蛋白质。研究人员利用人工智能设计自然界中不存在的新蛋白质，创造了各种动态蛋白质排列，为触发式递送系统、生物传感、细胞反馈控制电路等应用提供了路线图。
“通过设计可以按指令组装和解散的蛋白质，我们为未来可能媲美自然界复杂性的生物技术铺平了道路，”贝克尔说道。
历史上，工程化具有变构调节的蛋白质依赖于耦合现有的自然蛋白质，这限制了可访问的蛋白质功能的广度。相比之下，全新设计的蛋白质扩展了自然进化未曾探索的特性，从而开启了对蛋白质功能进行更可控调控的大门。
“（在全新设计中），我们生成的蛋白质与任何自然蛋白质的序列相似性有限，”该论文的主要作者之一、贝克尔实验室的博士后学者阿尔文德·皮莱（Arvind Pillai）博士表示。“它们不是从现有蛋白质的小变异步态或拼接两个自然蛋白质而来的。它们与过去35亿年进化出的任何东西都无关。”
《自然》论文中设计的特定全新蛋白质组装包括通过两个单体的二聚形成的环，这些环在组装时触发了用于生物传感的光输出，还有可控解散的笼状结构，用于释放药物递送的载荷。这些蛋白质动态在体外通过尺寸排阻色谱、质量光度法和电子显微镜进行了实验验证。
皮莱指出，环状结构表现出额外的精确特性，例如合作性，这是由自然系统展示的现象，如血蛋白——血红蛋白。在合作系统中，一个分子的结合增强了其他分子的结合，产生快速的开关式反应，这对于精确控制非常重要，如在肺部捕获氧气并将氧气释放到组织中。
“历史上在实验室中，我们做了很多工作来控制结合某物的亲和力，例如越来越紧密地结合。但这并不是生物系统唯一相关的方面，”皮莱说道。“有时你希望能够在非常狭窄的浓度范围内结合。”
这项工作为工程化超越蛋白质组装和解散的变构控制功能铺平了道路，例如调节代谢功能的酶活性和能够将能量转化为机械工作的纳米机器，类似于负责细胞运动的蛋白质——肌动蛋白和肌球蛋白。
“下一步是确定我们是否能够与小分子形成相互作用并准确催化反应，这是整个领域更具挑战性的前沿，”皮莱说道。
展望未来，研究团队计划在更广泛的生物学背景下评估这些工程化的蛋白质动态。未来的工作包括将这些设计功能安装在细胞培养中的细胞表面，为反馈控制在治疗中的应用提供有价值的工具，例如采用性细胞疗法。
参考文献：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07813-2
编辑：王洪
排版：李丽
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