近年来，基因治疗在治疗遗传性听力损失方面取得了令人振奋的进展。Regeneron、Akouos和Mass Eye and Ear等公司和研究机构正在测试能够逆转遗传性蛋白质缺乏的疗法，旨在恢复听力，并且初步结果显示了很大的潜力。
今年早些时候，Regeneron公布了其基因疗法DB-OTO在两名患有遗传性严重耳聋的幼儿身上引发了“显著”的听力改善，这在过去一直缺乏有效治疗手段的领域引起了极大的关注。而Regeneron并不是唯一的参与者。
Akouos，这家隶属于礼来制药的公司，正在进行其AK-OTOF基因疗法的研究，涵盖了所有年龄段的儿童，包括新生儿。早期结果同样令人鼓舞，一名11岁的患者从双耳严重耳聋变为治疗耳的轻度至中度听力损失。
与此同时，上海复旦大学和Mass Eye and Ear的研究人员对六名年龄在3至11岁的遗传性听力损失儿童进行了AAV1-hOTOF基因疗法的治疗。根据《基因工程与生物技术新闻》的报道，其中五名儿童恢复了双耳听力，能够识别声音，并获得了语言能力，两名儿童甚至能够欣赏音乐。
尽管每种治疗方法有所不同，但它们的共同点是针对内耳毛细胞中表达的蛋白质——耳突蛋白（otoferlin）的缺乏。通过注入正常功能的基因，这些实验性基因疗法刺激了耳突蛋白的生产，通常能够使患者的一只或两只耳朵恢复到接近正常的听力。
儿童医疗保健亚特兰大分院的听力损失项目主任、小儿耳鼻喉科医生Nandini Govil对此表示，“这些治疗方法仍处于实验阶段，但确实非常令人兴奋，我认为它们有望改变我们对这种特定遗传突变的治疗方式。”尽管儿童医疗保健亚特兰大分院并未直接参与任何临床试验，Govil仍认为基因疗法将成为治疗的重大变革。
令人鼓舞的早期迹象
耳突蛋白负责将声音信息传递到听觉神经。大约1%至8%的遗传性听力损失病例中存在耳突蛋白基因突变，阻止了耳朵的蛋白质生产，即便其他部分正常发育。
Regeneron的听觉全球项目执行总监Jonathon Whitton在接受BioSpace采访时表示，“我们认为，如果我们能够开发出一种技术，将功能性耳突蛋白基因传递给特定细胞类型，这些孩子可能会从完全失聪转变为拥有良好的听力。在我们看来，这几乎是奇迹。”
截至目前，治疗耳突蛋白缺乏症已成为最成功的基因疗法之一。Mass Eye and Ear的Eaton-Peabody实验室的副科学家陈正义（Zheng-Yi Chen）指出，这些患者在没有任何听力或语言能力的情况下，几乎恢复到了正常状态。
这些临床试验都采用了不同的方法，将功能性耳突蛋白基因注入患者的内耳。陈的研究在上海和Mass Eye and Ear进行了双侧注射，而之前的试验仅在一侧耳朵进行。与此同时，Akouos和Regeneron为了安全和了解疗效，选择仅对一只耳朵进行治疗。
在这些试验中，孩子们在接受治疗后几周内开始检测到一些声音。几个月后，所有治疗耳的听力均恢复至正常水平，孩子们能够检测声音、发展语言识别能力，并判断声音的来源。
在接受Regeneron的DB-OTO疗法六个月后，一名儿童能够在正常听力范围内对语音声做出反应。Whitton表示，“这太令人震惊了——我们从对最大声音级别（如电锯的声音）没有反应，到在约六个月内能够听到如耳语般轻的声音。”
“治疗空白领域”Whitton和Chen一致认为，听力损失领域缺乏药物或生物疗法。他们表示，由于没有先例，将基因疗法推进到临床试验花费了许多年的努力。
Whitton指出，“听力领域是一个所谓的治疗空白领域——目前没有相关治疗手段。你所做的一切都是第一次。”
陈表示，目前唯一获批的听力损失治疗方法是助听器和人工耳蜗植入。虽然人工耳蜗有帮助，但结果往往带有机械感，缺乏细微差别。例如，患者可能无法在嘈杂环境中听到语言，或无法分辨声音的来源。
开发这种没有先例的基因疗法输送方法是一项挑战。Whitton解释道，“没有现成的路线图来指导你完成这一过程。”他和同事们与小儿耳鼻喉科医生及其他外科医生合作，开发了一种类似于人工耳蜗植入的方法。
“使用这种方法的理念是，通常参与植入手术的临床医生和外科医生将会是下一代疗法输送过程中同样的参与者，”Whitton解释道。“我们希望使用一种他们在所有年龄段患者中都熟悉的程序。”
成年人同样可能受益
目前正在进行的耳突蛋白基因疗法试验是首次面向人类的儿科I/II期试验，旨在尽早治疗儿童。Whitton和Chen表示，但成年人同样可以从耳突蛋白基因疗法中受益。
Chen指出，基因疗法可能会使成年人的听力恢复到与儿童相同的水平。但他也提出疑问，成年人的语言能力能恢复到什么程度？他提到了一个参与临床试验的11岁儿童，该儿童在治疗后获得了基本的语言能力，并能够说出单词。
“这表明大脑具有可塑性；也许我们可以进一步突破边界。也许年龄更大的人也能从中获得一些语言恢复的好处，”Chen说。“我们还不知道我们能在多大程度上做到这一点，但这正是我们接下来要研究的。”
还有许多工作有待完成。目前所有正在进行的试验仍在招募患者，并将对他们进行多年的跟踪观察以监测进展。Chen强调，这并不是一种治愈方法。
“我不会使用‘治愈’这个词，或者说他们完全被治愈了，”他说。“他们可能离治愈不远了，但我们需要更长时间的随访。这确实是一个历史性时刻，我们对所有参与者感到非常兴奋。”
编辑：周敏
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