科学家们正在开发一种新的计算模型，这种模型可能有助于预测哪些治疗方法最适合治疗某些遗传疾病和癌症。该模型由巴塞罗那生物医学研究所（IRB Barcelona）和基因组调控中心（CRG）的科学家们共同开发，被命名为RTDetective。相关研究成果已经发表在《自然遗传学》期刊上，文章题为《小分子药物引发致病性终止密码子读通的基因组级别量化与预测》。研究人员认为，这一工具将在无义突变抑制疗法的设计、开发以及临床试验的有效性方面发挥重要作用。
无义突变抑制疗法的核心在于解决由于过早终止密码子导致的蛋白质翻译中断问题。这一现象与约10-20%的遗传性疾病有关，包括某些类型的囊性纤维化和杜氏肌营养不良症。此外，它还是癌症中抑癌基因失活的重要机制之一。无义突变抑制疗法通过帮助细胞忽略翻译过程中的停止指令，促使细胞产生更多的全长或接近全长的蛋白质。尽管这一治疗方法前景广阔，但许多临床试验的效果并不理想，这主要是因为药物的效果不仅取决于无义突变本身，还与其所在的序列环境密切相关。
研究人员通过量化约5800个人类致病性终止密码子在八种药物作用下的读通效果，发现序列上下文对药物的疗效影响显著。该研究的数据来源于ClinVar和癌症基因组图谱等大型公共数据库。研究人员根据这些数据开发了RTDetective模型，该模型能够在全基因组范围内预测不同药物的读通效果，并表现出良好的预测性能。
更重要的是，研究表明，同一基因中的不同无义突变，由于其周围序列环境的差异，可能对同一种药物表现出截然不同的反应。正如研究的第一作者、IRB Barcelona与基因组调控中心的联合博士生Ignasi Toledano所解释的那样，有些突变就像被标记清晰的绕行路线所包围，而另一些突变则像满是坑洼或死胡同的道路。这种序列环境的差异显著影响了药物绕过障碍并发挥作用的能力。
为了训练RTDetective模型，科学家们测试了数千种药物与终止密码子组合，最终进行了超过14万次单独测量。随后，他们使用算法预测了32.7万个可能出现在人类RNA转录本中的终止密码子与不同药物的相互作用。结果显示，RTDetective预测至少有一种药物能够在87%以上的可能终止密码子中实现超过1%的读通率，近40%的情况下实现超过2%的读通率。
这些结果对于研究团队来说是令人鼓舞的，特别是对于像Hurler综合征这样的遗传疾病患者。Hurler综合征是一种由IDUA基因中的无义突变引起的严重遗传性疾病。研究表明，即使只有0.5%的读通率，也足以产生功能性蛋白质，减轻该病的严重程度。在此次研究中，RTDetective预测至少有一种药物能够实现高于0.5%的读通率。
该研究的主要作者之一、CRG与威康桑格研究所的研究组长Ben Lehner博士表示，“想象一下，当患者被诊断出某种遗传疾病时，通过基因检测确定突变类型，然后计算模型可以建议使用哪种药物。这就是我们希望解锁的个性化医疗的未来。”此外，他补充道，“当一种新的读通药物被发现时，我们可以使用这一方法快速为其构建模型，并识别出最有可能受益的患者。”
研究人员的下一步计划是确认在使用无义抑制疗法后产生的蛋白质是否具有功能性，这对于验证RTDetective预测的临床应用性至关重要。他们还将探索其他策略，特别是在癌症治疗中，如何与这些疗法结合以提高疗效。
参考文献：https://www.nature.com/articles/s41588-024-01878-5
编辑：王洪
排版：李丽
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