在基因治疗领域，迄今为止最成功的案例之一是2017年美国FDA批准的Luxturna，这是一种基于腺相关病毒（AAV）的基因疗法，用于治疗因RPE65基因突变导致的遗传性视网膜疾病——Leber先天性黑蒙症（LCA）。如今，新的研究结果显示了另一种遗传性眼病——Leber先天性黑蒙症1型（LCA1）治疗的潜力，这种疾病由GUCY2D基因突变引起，通常导致儿童早期失明。
本次研究的目标是评估ATSN-101基因疗法在LCA1患者中的安全性及初步疗效。ATSN-101是一种基于AAV5载体的基因疗法，通过视网膜下注射给药。研究发现，部分患者的视力在接受基因治疗后改善了100倍，最高剂量组的患者视力提升甚至达到10,000倍。该研究结果发表在《柳叶刀》杂志上，题为《ATSN-101基因疗法在GUCY2D双等位基因突变导致的Leber先天性黑蒙症患者中的安全性和有效性：一项I/II期、多中心、开放标签、单侧剂量递增研究》。
共有15名患者参与了I/II期临床试验，其中包括三名儿童。所有参与者的视力都非常差，最好的视力检测结果也在20/80或更差，即通常视力正常的人可以在80英尺外看清的物体，这些患者必须靠近到20英尺才能看清。
试验中，ATSN-101基因疗法被通过手术注射到视网膜下，研究按剂量不同分为几个阶段进行。第一阶段中，每三名成年患者分别接受低、中、高三种剂量治疗；在第二阶段中，成年人和儿童均接受了最高剂量的治疗。
研究结果显示，大多数患者在治疗后的第一个月内便开始出现视力改善，且这些改善效果至少持续12个月。高剂量组的六名患者中，有三人在不同光线条件下通过了导航测试，达到了最高分数。此外，通过视力表测试和在黑暗环境中检测患者对微弱光线的感知能力，也证明了视力的显著改善。在接受最高剂量治疗的九名患者中，有两名患者的视力改善达到了10,000倍。
正如宾夕法尼亚大学Perelman医学院Scheie眼科研究所的Artur Cideciyan博士所描述的那样，这种10,000倍的改善相当于从需要强烈室内照明才能看清，转变为可以在月光下看清周围环境。更有一位患者报告称，治疗后首次能够仅靠篝火的微光在午夜的户外环境中自由行走。
尽管早期预计LCA1患者的视力有较大的改善潜力，Cideciyan博士表示，患者的感光细胞在经历数十年失明后是否仍能对治疗产生反应，之前并不确定。因此，这项多中心临床试验的成功非常令人满意，证明了基因治疗在治疗遗传性视网膜退行性疾病中的巨大潜力。
试验过程中，报告的副作用大多与手术本身相关，最常见的是结膜出血（眼睛表面的小血管破裂），这种情况会自行愈合。此外，有两名患者出现了眼部炎症，但通过类固醇治疗得以逆转。
这项研究紧随宾夕法尼亚大学另一项成功的眼科试验之后。今年早些时候，该研究团队通过CRISPR-Cas9基因编辑技术，改善了与CEP290基因突变相关的另一类型LCA患者的视力，这也是首次将基因编辑技术应用于儿童患者。
“我们在近期的临床试验和早期研究中取得的成功，为约20%因遗传性视网膜退行性病变引发的婴儿失明带来了治疗的希望，”研究教授Tomas Aleman博士说道，“接下来我们将专注于进一步优化治疗方案，并在确认安全性的基础上，尝试对早期病症进行干预。我们希望类似的方法也能在其他类型的先天性视网膜疾病中取得同样的积极成果。”
参考文献：https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(24)01447-8/fulltext
编辑：王洪
排版：李丽
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