近年来，随着CRISPR基因编辑技术的发展，科学家们可以更精准地编辑基因，从而发现潜在的治疗性突变。然而，识别并验证这些突变通常需要耗费大量的实验室工作和成本。那么，如果可以通过人工智能（AI）虚拟实现这些操作，是否能加快研究进展呢？
冷泉港实验室（CSHL）的Peter Koo博士及其团队，开发了一种AI驱动的虚拟实验室工具——CREME（顺式调控元件模型解释）。这一工具让遗传学家们可以通过点击按钮，在虚拟环境中运行数千个实验。通过CREME，科学家能够开始识别和理解基因组中的关键区域。
Koo和他的同事在《自然遗传学》杂志上发表了一篇名为《从大规模深度神经网络中解释顺式调控相互作用》的论文，详细介绍了CREME的开发过程。论文中指出：“CREME可以在多个基因组组织层次上提供解释，从顺式调控元件到其中的精细功能序列元素，提供关于基因组调控架构的高分辨率见解。”
团队表示，随着预测基因表达的大规模序列深度神经网络（DNN）的兴起，如何评估和解释这些网络的决策变得充满挑战。现有的评估方法往往通过将DNN的预测与实验数据对比来验证其准确性，但这些方法对其决策过程的洞察有限，尤其是在面对大规模的基因序列时。
传统上，科学家们使用CRISPR干扰技术（CRISPRi）来关闭特定基因的活性，以研究基因功能。CREME借鉴了这一技术的思想，提供了一种虚拟的CRISPRi实验工具。通过CREME，科学家可以在虚拟基因组中进行类似的基因调控干扰实验，并预测这些操作对基因活性的影响。
Koo解释道：“在现实中，CRISPRi实验在实验室中非常具有挑战性，受限于实验规模和变异数量。而在虚拟环境中进行这些操作，我们可以突破这些限制，进行大规模的实验。在我们的实验中，我们进行了数十万次的基因干扰实验，这是前所未有的。”
为了验证CREME的有效性，Koo的团队将其应用于另一个AI驱动的基因组分析工具——Enformer。他们希望了解Enformer算法如何预测基因组的行为。Koo表示：“我们有这些强大的模型，它们能够根据DNA序列准确预测基因表达，但我们并不清楚这些模型的预测依据是什么。”
通过CREME，Koo的团队揭示了一系列Enformer在分析基因组时所学习到的基因调控规则。未来，这些见解可能会为药物开发带来巨大价值。研究人员指出：“CREME为将基因组DNN的预测转化为基因调控的机制性洞察提供了强大的工具包……应用于Enformer后，我们能够识别出增强或抑制基因表达的顺式调控元件，并解析它们复杂的相互作用。”
随着进一步的优化，CREME或将引领遗传学家发现新的治疗靶点。更为重要的是，它还可能为那些没有实验室资源的科学家提供突破性研究的机会。研究团队总结道：“CREME为改进实验设计，优化顺式调控机制的研究提供了蓝图。尽管通过DNN获得的见解应被视为假设，但仍需通过实验室实验来验证其可靠性。”
参考文献：https://www.nature.com/articles/s41588-024-01923-3
编辑：王洪
排版：李丽
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