癌细胞不仅能够形态转变，还能够状态转变。即，它们能够体现出不同的细胞状态或类型，这些状态具有不同程度的可塑性和遗传性。当癌细胞表现出高度的可塑性时，肿瘤细胞群体的多样性会增加，抑制癌症的难度随之加大。这意味着，随着细胞类型的繁殖，一些新出现的细胞类型将会增强治疗抵抗力和转移能力。
目前，对于细胞可塑性的理解主要是定性的。然而，现在有了一种定量分析工具——性状遗传性谱系分析（PATH）。该工具能够对肿瘤细胞样本中的每种细胞状态进行可塑性量化，依据是某一状态的细胞产生继承相同状态的后代细胞的频率。那些不太可能被继承的细胞状态被视为更具可塑性。
PATH是由威尔康奈尔医学院的Dan A. Landau博士及其团队开发的。他们在《自然遗传学》上发表了名为《定义细胞表型的遗传性、可塑性和转变动态的体细胞进化》的文章，描述了如何利用PATH量化细胞状态的遗传性与可塑性，并从单细胞谱系追踪数据中推断细胞状态的转变与增殖动态。
在一项针对胰腺癌小鼠模型的研究中，研究团队观察到了上皮-间充质转变光谱两端的遗传性，以及在中间状态下更高的可塑性。对于原发性胶质母细胞瘤，团队发现了干细胞样细胞与间充质样细胞之间的双向转变，且在这一过程中，星形胶质细胞样状态作为一个重要的中介状态。此外，他们还通过对急性淋巴细胞白血病的单细胞全基因组测序重建了谱系，明确了与遗传驱动因子相关的B细胞分化状态的遗传性。
通过PATH，科学家们能够量化来自动物模型和人类患者的肿瘤细胞的可塑性，发现了胶质母细胞瘤中的一个过渡细胞状态。
Landau博士表示：“可塑性是癌症扩散和治疗抵抗的重要推动因素，我们期望这个新工具能够为我们提供对这些过程的关键见解，进而更有效地对抗癌症。”本研究的共同第一作者包括博士后Joshua Schiffman、MD-PhD学生Andrew D’Avino和博士后Tamara Prieto。
在生命的早期阶段，可塑性是正常且普遍的，细胞从胚胎干细胞状态逐渐成熟为功能高度专门化的状态。成熟组织中也需要一定程度的可塑性来进行修复和维护。然而，癌细胞却往往劫持这些潜在的可塑性机制，具有更高可塑性的癌症通常更难以成功治疗。
为了研究可塑性如何促使细胞谱系的分支（即体细胞进化），研究人员需要单细胞谱系追踪数据。这通常需要使用DNA标记来显示哪些细胞源自同一母细胞。此外，研究人员还需要关于单个细胞状态的信息，这可以根据研究者的需求进行定义。
“这可以基于细胞的基因活动模式、表面受体、肿瘤中的空间位置，或者任何你能想到的方式。” Schiffman说道。
研究团队在胰腺肿瘤的分析中展示了PATH的应用，揭示了这些肿瘤如何利用一种名为上皮-间充质转变的可塑性形式，获取迁移特性，从而促进转移。
Schiffman表示：“早已知道在中间状态存在转变，但具体情况并不清楚。我们能够提供更清晰的动态图景。”
同样，针对人类患者的胶质母细胞瘤细胞，基于PATH的分析显示肿瘤细胞在更干细胞样与间充质状态之间来回切换，使用类似星形胶质细胞的状态作为关键中介状态。最后，团队对白血病患者的恶性B细胞进行的PATH增强分析发现，某些DNA突变与一种相对可塑的干细胞样状态之间存在显著关联。
总的来说，研究人员表示，PATH为研究肿瘤发展提供了一个非常有用的新框架。Landau、Schiffman及其同事展望了PATH在临床中的多种应用，包括基于肿瘤样本中可塑性程度的预后测试——可塑性越高，肿瘤侵袭性越强。此外，研究人员还计划在不同治疗前后对肿瘤样本进行PATH分析，以确定哪些治疗可以降低肿瘤细胞的可塑性。
参考文献：https://www.nature.com/articles/s41588-024-01920-6
编辑：王洪
排版：李丽
评论 (0)