一项国际研究团队通过前所未有的视角，揭示了基因调控在人体大脑发育中的演变方式，展示了染色质（DNA和蛋白质）的三维结构在这一过程中的关键作用。由加州大学洛杉矶分校（UCLA）的罗崇远博士和加州大学旧金山分校（UCSF）的梅赛德斯·帕雷德斯博士共同领导的团队，利用单细胞分析和多模态成像技术，绘制了海马体（HPC）和前额叶皮层（PFC）的首张DNA修饰图谱。这两个大脑区域对学习、记忆和情绪调节至关重要，同时也是自闭症和精神分裂症等疾病常见的受影响区域。该研究为早期大脑发育如何影响终身心理健康提供了新的见解。
UCLA再生医学和干细胞研究中心的罗崇远表示：“即便是在成年期出现的神经精神疾病，通常也源于早期大脑发育中由基因因素引发的破坏。我们的图谱为比较病变大脑的基因研究提供了基线，帮助我们精准确定分子变化发生的时间和位置。”
研究人员希望他们的数据资源能够成为科学家们的宝贵工具，通过这一平台，将与这些疾病相关的基因变异与最易受其影响的基因、细胞及发育阶段联系起来。
罗崇远、帕雷德斯及其在索尔克研究所、加州大学圣地亚哥分校和首尔国立大学的合作科学家们在《自然》期刊上发表了他们的研究成果，论文题为《人类大脑发育中的时间特异性三维多组学动态》。他们在论文中指出：“我们的数据提供了研究大脑发育过程中基因调控动态的多模态资源，证明了单细胞三维多组学是解析神经精神风险位点的强大方法。”
成年人的大脑包含数百种不同的细胞类型，这些细胞表现出“分子、形态、解剖学和功能特征的非凡多样性”。尽管海马体和前额叶皮层在学习和认知中起着至关重要的作用，但研究者表示，它们发育过程中动态的分子特征仍然不为人知。
为了绘制这张图谱，研究团队使用了罗崇远开发的并在UCLA干细胞研究中心的流式细胞术核心支持下扩展的先进测序技术，称为单核甲基化测序与染色质构象捕获（snm3C-seq）。该技术允许研究人员在单细胞水平上同时分析控制基因表达的两种表观遗传机制：DNA的化学修饰（甲基化）和染色质构象（染色体在细胞核中紧密折叠的三维结构）。
理解这些调控元素如何作用于影响发育的基因，是了解这一过程出错后导致神经精神疾病的关键步骤。然而，正如研究人员所指出的，迄今为止，尚未在单细胞分辨率下对人类胎脑组织中的DNA甲基化和染色质构象变化的动态轨迹进行过表征，也未将其与婴儿和成年样本的出生后发育情况进行比较。
在此次研究中，研究团队分析了来自胎儿至成年期的超过53,000个脑细胞，揭示了关键发育窗口中基因调控的显著变化。通过捕捉如此广泛的发育阶段，研究人员得以拼凑出一幅人类大脑发育中关键时点发生的大规模基因重组的全面图景。
罗崇远解释说：“我们识别出的绝大多数致病变异位于染色体上的基因之间，因此很难确定它们调控的是哪些基因。通过研究个体细胞内DNA的折叠方式，我们能够看到遗传变异与特定基因的关联，这有助于我们确定最易受这些变异影响的细胞类型和发育时期。”
例如，自闭症谱系障碍通常在两岁以上的儿童中被诊断出来。然而，如果研究人员能更好地理解自闭症的遗传风险及其对发育的影响，或许可以在大脑发育期间开发出干预策略，以减轻自闭症症状，如沟通障碍。
怀孕中期是大脑发育最为动态的时期之一。在此阶段，神经干细胞——称为放射状神经胶质细胞——在第一和第二孕期已经产生了数十亿个神经元，此时开始停止生成神经元，转而生成支持和保护神经元的胶质细胞。同时，刚形成的神经元开始成熟，获得履行特定功能所需的特征，并形成使它们能够相互通信的突触连接。
由于该时期的大脑组织样本有限，这一发育阶段在此前的研究中往往被忽视。研究人员指出：“我们对中期胎脑海马体的成像分析表明，不同空间的染色质构象标记了从神经祖细胞向成熟神经元转变的过程。”他们在论文中写道，“我们的研究强调了从第二、三孕期到新生儿期，神经祖细胞向神经元和胶质细胞群体的动态转变，突出了在围产期发育研究中使用原代脑标本的重要性。”
UCSF的神经学副教授帕雷德斯补充道：“我们的研究探讨了DNA结构和基因表达在发育中的人类大脑中，尤其是在通常未被研究的年龄段——第三孕期和婴儿期——之间的复杂关系。通过这项研究中发现的不同细胞类型之间的关联，有望解决目前在神经发育和神经精神疾病中识别有意义的遗传风险因素的挑战。”研究作者补充说：“围产期大脑发育过程中神经元甲基化组和染色质构象的广泛重塑，表明人类大脑在这些发育阶段尤为易受基因和环境干扰的影响……这项工作为理解大脑疾病的遗传和表观遗传机制提供了数据资源。”
该研究成果还对改进基于干细胞的模型（如脑类器官）具有重要意义，后者常用于研究大脑发育和疾病。新图谱为科学家们提供了一个基准，以确保这些模型能够准确地复制人类大脑发育。
“生长一个健康的人类大脑是一个巨大的壮举，”索尔克研究所和霍华德·休斯医学研究所的合著者约瑟夫·埃克博士表示。“我们的研究建立了一个重要的数据库，捕捉了大脑发育过程中发生的关键表观遗传变化，从而使我们更接近于理解在大脑发育中哪里和何时出现失败，导致自闭症等神经发育障碍。”
参考文献：https://www.nature.com/articles/s41586-024-08030-7
编辑：周敏
排版：李丽
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