近日，加州大学洛杉矶分校（UCLA）的科学家发现了一种关键蛋白质——糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白B（GPNMB），在心脏修复心肌梗死（MI）后的过程中起到了重要的调节作用。该研究团队由UCLA医学院和分子、细胞与发育生物学教授阿琼·德布（Arjun Deb）博士共同领导，通过动物模型实验展示了骨髓来源的巨噬细胞免疫细胞会分泌GPNMB蛋白，后者与GPR39受体结合，从而促进心脏修复。实验结果表明，缺乏GPNMB的实验动物在心梗后迅速发展为心力衰竭，且死亡率远高于对照组。这一发现为理解心脏自我修复机制提供了新的视角，未来有望为改善心脏功能、预防心力衰竭提供新的治疗思路。
在研究中，正常表达GPNMB的实验小鼠在额外接受了一剂循环GPNMB蛋白后，其心功能得到改善，心肌疤痕形成减少。研究人员指出，通过病毒递送技术增加循环GPNMB水平，可有效改善心梗后的心脏功能。单细胞转录组学分析进一步显示，GPNMB能够增强心肌收缩功能并抑制成纤维细胞的活化。
除了确定GPNMB是一种具有多细胞类型效应的信号分子，研究团队还发现其与先前被认为是“孤儿受体”的GPR39结合，触发了一系列促进组织再生、减少疤痕的信号级联反应。团队表示：“我们确认GPR39是循环GPNMB的受体，缺少它将削弱GPNMB的修复效果。这一结果突显了由巨噬细胞分泌的GPNMB在通过GPR39信号传导实现心梗后修复的关键作用。”
心血管疾病是全球范围内的主要健康问题，约占所有死亡人数的三分之一，而心力衰竭正是其晚期并发症。目前，尚无直接促进心脏在心梗后自我修复的治疗方法。这项新研究表明，GPNMB作为一种治疗剂具有潜力，而GPR39则可作为新型靶点，有望通过减少疤痕、改善心脏功能来预防心力衰竭。
△心脏病发作后，受损组织周围的心肌细胞
此外，GPNMB在多种组织中均有表达，这意味着该研究的成果或对其他器官的组织修复也有参考价值。未来的研究将探索GPNMB在脑、肾等受缺血损伤的器官修复中的作用。研究团队总结道：“我们的观察支持了巨噬细胞衍生的GPNMB在心梗后心脏修复中发挥的关键作用。”尽管GPNMB最初是在癌细胞系中被发现的，最近的研究揭示了其在调节细胞生长、炎症和组织修复中的作用。该研究中GPNMB的促修复作用与其在骨折后加速骨骼修复的效果一致。这一研究成果已发表在《自然心血管研究》杂志，题为《骨髓巨噬细胞衍生的GPNMB蛋白结合孤儿受体GPR39并在心脏修复中发挥关键作用》。
在美国，每40秒就有人发生心梗，心梗是导致心力衰竭的首要原因。这种心脏事件会削弱心脏功能，并形成疤痕，降低心脏的泵血能力。研究人员指出：“哺乳动物心脏在心梗后不会强烈再生，而是通过纤维化修复反应愈合。尽管这种疤痕最初维持了心脏结构，但却是永久性的，最终导致剩余的肌肉负荷增加，引发心力衰竭。”
GPNMB最早被确定为一种在低转移性黑色素瘤细胞系中表达的基因，后续研究发现它在多种细胞中表达。临床研究已表明GPNMB与心力衰竭患者的心血管预后密切相关，但此前并不清楚该蛋白缺失是否会直接导致心梗后的心力衰竭。团队指出：“尽管已有研究建议GPNMB可能在心梗后结果的调节中发挥作用，但其在受损心脏中的具体机制尚不清晰。”
此次德布博士及首席作者西瓦库马尔·拉马多斯（Sivakumar Ramadoss）博士领导的研究旨在探讨GPNMB在心梗后心脏修复中的作用。团队通过对人类数据库的初步分析发现，GPNMB在缺血性心肌病患者的心脏中显著上调。
在小鼠模型实验中，研究人员发现GPNMB并非由心脏本身表达，而是由骨髓来源的炎性细胞产生。心梗后，这些巨噬细胞会迁移至心脏损伤部位，表达GPNMB蛋白。
通过基因敲除和骨髓移植实验，研究团队观察到缺乏GPNMB基因的小鼠在心梗后表现出更差的结果，包括心脏破裂等人类心力衰竭患者中也会出现的致命并发症。心梗后四周，67%的GPNMB基因缺失小鼠出现严重纤维化，而对照组仅有8%。
参考文献：https://www.nature.com/articles/s44161-024-00555-4
编辑：王洪
排版：李丽
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