在人体中，数百种蛋白质通过复杂的网络相互作用，这一网络被称为“互作组”（interactome）。当编码这些蛋白质的基因发生致病性突变时，这些相互作用变得更加复杂。有些基因可以通过不同的突变形式引发相同的疾病，这意味着单一疾病可能关联多个互作组。这种复杂性给药物研发带来了巨大的挑战，研究人员需要从数千个潜在的致病相互作用中筛选出最合适的治疗靶点。
然而，如今这一难题可能有了解决的途径。来自克利夫兰诊所和康奈尔大学的科学家们利用人工智能开发了一种公开可用的计算工具，可以预测遗传突变如何影响癌症和其他复杂疾病中的蛋白质相互作用。该软件和数据库被称为“蛋白质-蛋白质互作界面预测工具”（Protein-protein InteractiOn iNtErfacE pRediction，简称PIONEER），并在《自然生物技术》期刊上发表了一篇题为《结构信息驱动的人类蛋白质互作组揭示了疾病突变导致的全蛋白组扰动》的论文。
研究人员希望，通过理解致病突变对蛋白质互作组的影响，可以缩短药物研发和临床试验的时间。“理论上，根据遗传数据开发新药是直接的：突变基因会生成突变蛋白质。”该研究的共同负责人、克利夫兰诊所基因组中心主任程飞雄博士表示，“我们试图设计分子来阻止这些突变蛋白质干扰正常的生物过程，通过阻断它们与健康蛋白质的相互作用。然而，实际上，这比想象中要复杂得多。”
PIONEER可以帮助药物研究人员和开发人员更有效地筛选出最有前景的蛋白质相互作用。为了开发该工具，程博士的实验室与康奈尔大学创新蛋白质组学中心主任于海源博士的团队合作。科学家们收集了多种数据来源，包括近10万名患有致病性突变的个体的基因组序列，超过16,000种人类蛋白质的三维结构，以及基因突变如何影响其结构的信息，还包含了近30万对蛋白质的已知相互作用数据。
凭借这个数据库，科学家们可以研究超过10,500种疾病的互作组，包括多种癌症、自身免疫疾病和心血管疾病。研究人员可以在PIONEER中输入一个与疾病相关的突变，系统会提供一个按排名排序的蛋白质相互作用清单，这些相互作用可能导致疾病并具有潜在的药物治疗可能性。研究人员也可以通过疾病名称来搜索，获取潜在的致病蛋白质相互作用列表。
为了验证数据库的预测，团队在实验室中对1,000多种蛋白质进行了近3,000次突变，并测试了这些突变对近7,000对蛋白质相互作用的影响。基于这些发现的初步研究已经在肺癌和子宫内膜癌治疗的开发和测试中取得了进展。此外，该模型还可以预测生存率、预后以及抗癌药物的响应情况。
程博士指出，互作组研究所需的资源“对大多数遗传学研究人员来说是一项巨大挑战。”他希望PIONEER能够在计算上克服这些障碍，减轻负担，让更多科学家有机会推动新疗法的进展。
参考资料：https://www.nature.com/articles/s41587-024-02428-4
编辑：周敏
排版：李丽
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