胶质母细胞瘤（GBM）是成人中最常见的恶性脑肿瘤。近年来，肿瘤微环境（TME）被认为在GBM的发生和发展中起着重要作用，并成为潜在的治疗靶点。然而，GBM复杂的微环境以及血脑屏障的存在，使得药物递送和治疗十分困难。
瑞士巴塞尔大学和巴塞尔大学医院的研究人员开发了一种新的免疫疗法，该疗法在小鼠试验中不仅能够直接攻击胶质母细胞瘤，还能将其微环境转化为对抗肿瘤的有利因素。这项研究由巴塞尔大学和巴塞尔大学医院的Gregor Hutter教授领导，研究成果已发表在《自然通讯》杂志上，题为“利用旁分泌SIRPγ衍生的CD47阻断剂增强针对胶质母细胞瘤的抗EGFRvIII CAR T细胞疗法”。
突破传统治疗局限
胶质母细胞瘤的免疫抑制微环境一直是嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗的主要障碍。该微环境中充满了促肿瘤的胶质相关小胶质细胞和巨噬细胞（GAMs），这些细胞通常被肿瘤“劫持”，反过来抑制免疫系统对肿瘤的攻击。研究团队表示，尽管针对CD47信号调节蛋白α（SIRPα）轴的免疫检查点治疗可以诱导GAM的吞噬功能，但单独的CD47阻断疗法因毒性和在实体瘤中的低生物利用度而受到限制。
为此，研究团队设计了一种针对表皮生长因子受体变体III（EGFRvIII）的CAR T细胞，这些细胞能够持续分泌一种具有高亲和力的信号调节蛋白γ相关蛋白（SGRP），以阻断CD47的信号作用。
微环境再编程：从敌对到支持
传统CAR T细胞在实体瘤，特别是脑瘤中的效果受限，部分原因是脑部环境对T细胞非常不友好。Hutter团队提出了一种新的策略，通过直接将CAR T细胞注入复发性肿瘤内，绕过血脑屏障的限制。
更重要的是，他们为这些CAR T细胞添加了一项新功能：提供一种分子“蓝图”。这种分子能够阻断肿瘤用来“劫持”微环境中免疫细胞的信号。肿瘤通常通过这些信号将小胶质细胞和巨噬细胞转化为“叛徒”，帮助其抑制免疫反应，而非攻击肿瘤。然而，阻断这些信号后，这些免疫细胞反而能支持CAR T细胞的攻击，甚至能够清除缺乏特定抗原结构的癌细胞。
小鼠试验表现优异，期待临床测试
研究团队在移植了人类胶质母细胞瘤细胞的小鼠中进行了试验，结果表明，这种疗法非常有效，CAR T细胞能够完全清除所有癌细胞。此外，该方法在针对淋巴瘤的实验中也表现出希望。
下一步，Hutter及其团队计划开展首次临床试验，以评估这种疗法的安全性和有效性。Hutter表示，由于治疗是局部注射而非通过血液输送，全身性副作用可能有限。然而，针对神经系统的潜在副作用仍需通过研究进一步验证。
这项研究为胶质母细胞瘤治疗提供了新思路，有望解决这一顽固性脑瘤的治疗难题。
参考文献：https://www.nature.com/articles/s41467-024-54129-w
编辑：王洪
排版：李丽
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