慢性疾病如2型糖尿病和炎症性疾病是全球疾病负担和死亡的主要原因，但由于缺乏明确的治疗靶点，这类疾病的治疗始终面临巨大挑战。近日，美国怀特海德研究所的科学家团队发现，许多慢性疾病存在蛋白质移动性下降的共同特征，这种现象可能是导致细胞功能紊乱的核心机制。研究团队将这一现象命名为“蛋白迟滞”（Proteolethargy），并提出了一种潜在的治疗策略。
这项研究由怀特海德研究所的Richard Young博士领导，研究结果表明，当细胞处于慢性疾病状态时，可能有多达50%的活性蛋白质移动性减缓，从而导致蛋白质功能下降。相关研究发表在**《Cell》**杂志上，论文标题为《蛋白迟滞是慢性疾病的致病机制》（“Proteolethargy is a pathogenic mechanism in chronic disease”）。
蛋白移动性下降的背后机制
研究团队通过单分子追踪和光漂白恢复（FRAP）等方法，分析了多种蛋白在健康细胞和病变细胞中的移动性，包括参与基因表达的MED1、基因沉默的HP1α、核糖体合成的FIB1以及mRNA剪接的SRSF2等。结果显示，在病变细胞中，大部分蛋白质的移动性下降了约20%至35%。
进一步研究表明，这一现象与细胞内活性氧（ROS）水平的增加密切相关。ROS是一类具有高反应性的分子，会干扰蛋白质的化学反应并导致氧化应激。当细胞受到高糖、高脂、毒素或炎症信号等慢性疾病相关刺激时，ROS水平会显著升高。
研究人员发现，蛋白质表面含有的半胱氨酸残基在ROS的作用下容易形成二硫键，导致蛋白质间结合并减缓其移动性。这一机制可能影响人类细胞中约50%的蛋白质，因为它们含有表面暴露的半胱氨酸。
蛋白迟滞的广泛影响
蛋白质在细胞中扮演“工人”的角色，需要高效地移动到特定位置完成工作。当蛋白质移动变慢，其与其他分子接触的机会减少，功能效率显著下降。研究团队发现，蛋白迟滞直接导致蛋白质功能输出下降，从而引发细胞信号传导、代谢过程、基因表达等多种生理功能的紊乱。
例如，胰岛素受体（insulin receptor）的移动性下降导致其与IRS1分子的相互作用效率降低，这可能是糖尿病患者胰岛素抵抗的原因之一。
潜在治疗希望：恢复蛋白质移动性
在实验中，研究团队使用抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）处理细胞，发现蛋白质移动性部分恢复。这表明，通过降低ROS水平或恢复细胞的氧化还原平衡，可能有助于改善蛋白质功能，进而治疗慢性疾病。
Young博士表示：“慢性疾病复杂的生物学机制使得开发有效的治疗方法非常困难。这项研究发现蛋白迟滞是多种慢性疾病的共同特征，为跨疾病的治疗药物开发提供了新方向。”
研究团队正在开发一种高通量筛选技术，用于寻找能够恢复蛋白移动性的药物。他们还计划进一步研究蛋白迟滞与衰老及其他疾病的关联，期待这一发现能为慢性病患者带来新的治疗选择。
跨学科合作助推新发现
该研究集结了生物学、物理学、化学、计算机科学和临床医学的专家，展示了跨学科合作的力量。研究团队成员Ming Zheng指出：“这项研究将单分子追踪技术从正常细胞的研究拓展到疾病环境中，揭示了许多意想不到的机制。”
“这项研究表明，蛋白质在细胞中的随机移动与疾病病理直接相关，”研究生Shannon Moreno补充道，“我们不仅需要关注蛋白质的结构或DNA序列变化，还需要研究分子动态行为，这样才能全面理解疾病的成因。”
这项研究为慢性疾病的治疗提供了全新视角，或将开启一种针对蛋白移动性的新型药物研发方向。
参考文献：https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0092867424012741
编辑：王洪
排版：李丽
评论 (0)