大脑中的伏隔核（NAc）是一个在奖励、动机和成瘾中起关键作用的区域，富含对人体健康至关重要的内源性大麻素（endocannabinoids）。 内源性大麻素的生成失衡或对其反应的异常，可能导致肥胖、神经退行性疾病、心血管疾病和炎症等临床问题。近日，蒙特利尔大学医院研究中心（CRCHUM）的研究人员在小鼠实验中发现，靶向大脑中降解关键内源性大麻素分子的酶，或可帮助对抗肥胖。
这项研究成果发表在《Nature Communications》上，论文题为《ABHD6 loss-of-function in mesoaccumbens postsynaptic but not presynaptic neurons prevents diet-induced obesity in male mice（ABHD6在伏隔核中后突触而非前突触神经元的功能丧失可预防雄性小鼠的饮食诱导性肥胖）》。研究由CRCHUM科学家斯蒂芬妮·富尔顿（Stephanie Fulton）博士领导。
揭秘神经系统与体重控制的关系
长期以来，富尔顿博士及其团队致力于研究人类神经系统如何调控饮食需求和身体活动，以及代谢如何影响情绪。在最新的研究中，蒙特利尔大学博士生大卫·刘（David Lau）和前博士后斯蒂芬妮·托宾（Stephanie Tobin）作为第一作者，展示了伏隔核中的神经元对小鼠体重控制具有强大的调节作用。
研究团队发现，一种名为ABHD6的酶能够降解关键内源性大麻素分子——2-花生四烯酰甘油（2-AG）。这一发现建立在2016年的研究基础上，当时CRCHUM的马克·普兰特基（Marc Prentki）博士团队证明，全身抑制ABHD6可以减少体重并防止糖尿病的发生。这一成果引发了研究者对ABHD6在大脑中作用的进一步探索。
矛盾的发现：增加2-AG为何抑制肥胖？
“我们原本以为增加2-AG水平会通过增强大麻素信号传导来刺激食欲，但出乎意料的是，当我们删除小鼠伏隔核中的ABHD6编码基因后，小鼠对食物的动机减少，反而对运动表现出更大的兴趣，”富尔顿博士表示。
与对照组相比，实验小鼠更愿意花时间在跑轮上活动，而对照组则变得肥胖和懒惰。进一步的研究显示，通过向小鼠大脑注射针对ABHD6的特定抑制剂，研究团队能够完全保护小鼠免于体重增加和肥胖。
这项研究强调了靶向大脑中特定神经通路以控制体重的重要性。研究还表明，根据大脑的靶向区域不同，抑制ABHD6可能产生相反的效果。例如，富尔顿团队2016年的研究发现，抑制下丘脑中特定神经元中的ABHD6反而会使小鼠更难减重。
未来的肥胖治疗前景
值得注意的是，这项研究还表明，缺失ABHD6编码基因的小鼠并未表现出焦虑或抑郁行为。尽管ABHD6药物抑制剂正在筛选中，但研究者仍需进一步验证小鼠实验中的机制是否适用于人类。然而，这一研究成果为开发肥胖和代谢紊乱（如2型糖尿病）的新疗法铺平了道路。
富尔顿博士的团队最新的发现为理解内源性大麻素系统和体重调节的复杂机制提供了重要线索，也为科学家设计更有效的肥胖治疗方案提供了新的方向。
参考文献：https://www.nature.com/articles/s41467-024-54819-5
编辑：王洪
排版：李丽
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