科学家开发新型双向载体系统，增强CAR-T细胞抗癌能力

近日，City of Hope的研究人员在《自然生物医学工程》杂志上发表了一项突破性研究，展示了一种新型方法，通过在T细胞中添加多种功能，克服肿瘤对嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗的耐药性问题。这一方法被称为“zip-sorting”，提供了一种强有力的工具来设计和优化新型细胞疗法。

CAR-T细胞疗法是一种针对血液癌症的革命性治疗方法，通过改造患者免疫细胞，使其能够识别并攻击肿瘤细胞。然而，部分患者在接受治疗后出现耐药性，使疗效受到限制。

“过去，研究人员试图解决肿瘤逃避免疫疗法的单一机制，但同时克服多种肿瘤逃逸机制一直具有挑战性，主要受限于当前载体系统的DNA包装容量，”City of Hope血液与造血干细胞移植系的Scott E. James博士表示，“我们开发了一种新方法，可以在T细胞中编码多种特性，旨在同时克服多种肿瘤逃逸机制。”

目前的CAR-T细胞疗法通过提取患者的免疫细胞，并重新编程以生产一种能够识别肿瘤细胞上特定抗原的CAR。改造后的T细胞被注入患者体内，以摧毁这些特定的肿瘤细胞。然而，当肿瘤细胞上的目标抗原表达量降低时，T细胞可能“看不到”它们，导致疗效下降。

“肿瘤本质上变得对T细胞‘隐形’了，”James博士解释说。“一种解决方案是同时靶向多个不同的抗原或分子。尽管目前的方法通常只能同时靶向两个抗原，但我们在这项研究中成功实现了同时靶向多达四种抗原。”

实现这一突破的关键在于克服载体容量的限制。James博士将此问题比喻为计算机存储容量不足。通过使用一个类似于“U盘”的额外基因递送系统，他们设计了一种双向载体方法，大幅提高了可编码的遗传信息容量。

与Memorial Sloan Kettering癌症中心、威尔康奈尔医学院、宾夕法尼亚大学及美国国家卫生研究院的合作伙伴共同努力，研究团队利用双向载体系统，不仅能够靶向多种抗原，还能加入开关受体（switch receptors）。这些开关受体能够将肿瘤细胞的抑制信号转化为激活信号，从而减少T细胞的耗竭，进一步提高其抗肿瘤活性。

研究结果表明，经过zip-sorting改造的T细胞能够在肿瘤抑制性微环境中保持活性，并展示了更长的生存期和更强的抗肿瘤能力。这项技术还可以用于添加转录因子（以改善T细胞的增殖能力）或安全开关（在T细胞过度活跃时抑制其活性）。

尽管目前的研究仍处于小鼠模型阶段，团队正在优化这一系统以用于人类细胞，并测试更多的开关受体组合，以寻找最佳方案。“我们的研究提供了一个概念验证，证明T细胞可以同时被改造以克服多种肿瘤耐药机制，这为临床应用带来了巨大希望，”City of Hope洛杉矶和国家医疗中心的主席Marcel van den Brink博士总结道。

这一突破性技术有望推动CAR-T细胞疗法的发展，为对抗癌症带来新的希望。

参考文献：DOI ：10.1038/s41551-024-01287-3

编辑：王洪

排版：李丽