肝癌中有一种罕见类型——纤维层次肝细胞癌（FLC），它在儿童、青少年和年轻成人中发病率较低，且由于其症状因人而异，常常在疾病已扩散并致命时才被诊断出来。更糟糕的是，常见肝癌的药物治疗不仅对FLC患者无效，甚至可能带来危害。然而，近期关于该病的研究成果，特别是一项新启动的临床试验，或许能显著改善FLC患者的健康预后。
揭示FLC独特的基因特征
美国洛克菲勒大学细胞生物物理实验室的研究人员发现，FLC具有独特的转录组特征，这一发现为FLC的早期诊断和治疗提供了新的方向。该实验室由桑福德·M·西蒙教授领导，研究团队通过大规模的基因数据分析，找出了FLC肿瘤的“转录组签名”——一组被激活的基因，这些基因在FLC与其他肝癌中表现出显著差异。
首席作者、实验室高级研究员大卫·雷奎纳表示：“识别出FLC特有的分子变化是了解这种疾病如何发生和演变的重要一步，这可能会揭示出潜在的治疗靶点。理想情况下，我们的研究成果将帮助改进FLC的检测方法，改变治疗方案，并提高患者的生存率。”
十年的研究历程
2014年，西蒙教授的团队首次发现FLC是由DNAJB1和PRKACA两个基因的融合所引起，这种融合是由19号染色体上的一个小缺失引起的。最近，研究团队进一步发现，FLC的关键不仅在于基因融合本身，而在于融合导致PRKACA（蛋白激酶A的催化亚单位）表达量的增加。这一增加是FLC的真正病因。FLC肿瘤细胞实际上处于一种分子不平衡状态：过多的催化性PKA蛋白和不足的抑制性PKA蛋白导致细胞功能紊乱。
为了深入探讨FLC的疾病机制，研究人员开展了针对1412个肝癌肿瘤样本的多组学数据分析，这是迄今为止规模最大的一次分析，其中包括220个FLC样本，是以往研究数量的六倍多。通过这些数据，团队确定了FLC的转录组签名，揭示了哪些基因失调是FLC特有的，哪些则是所有肝癌共有的。
发现FLC的转录组标志物
研究人员发现，在FLC肿瘤中，有301个基因的表达与其他肝癌肿瘤存在显著差异，其中35个基因仅在FLC中高度表达，这些基因有可能作为FLC的诊断标志物。值得注意的是，研究还发现，任何导致催化亚单位PRKACA与调节亚单位比例失衡的DNA变化，都会引发相似的转录组变化。这些发现表明，即使是肝脏以外的细胞发生PRKACA基因融合（如胆管细胞或胰腺导管细胞），也会导致类似FLC的转录组特征。
临床试验带来新希望
基于这些突破性发现，西蒙实验室已启动一项临床试验，评估两种抗癌药物DT2216和伊立替康的联合疗效。这两种药物在实验室的早期研究中显示出对FLC的高度疗效，临床试验得到了儿童肿瘤学组织和美国国立卫生研究院（NIH）儿童早期临床试验网络的支持。
与此同时，西蒙实验室还在开发其他治疗策略，参与了“癌症重大挑战”计划，该计划由英国癌症研究所和美国国家癌症研究所联合资助，旨在通过资助高风险、高回报的研究，推动癌症治疗的突破。西蒙教授希望，通过这些研究成果，不仅能够改善FLC的治疗方案，还能为其他癌症如尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤等提供治疗思路。
十年前，西蒙教授的团队就曾设想，专注于深入研究FLC这一罕见疾病，能够为肝癌乃至其他癌症的诊断和治疗提供新的方向。如今，随着研究的深入，团队的成果已经证明这一想法的正确性，并为未来开发针对其他疾病的治疗方法奠定了基础。随着临床试验的推进，FLC患者的治疗前景也愈加明朗。
参考文献：David Requena et al, Liver cancer multiomics reveals diverse protein kinase A disruptions convergently produce fibrolamellar hepatocellular carcinoma, Nature Communications (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-55238-2
编辑：王洪
排版：李丽
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