纪念斯隆凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）的一项新研究发现，RNA新抗原疫苗可以在胰腺导管腺癌（PDAC）患者中诱导长寿命的功能性CD8+ T细胞，具有延缓疾病复发的潜力。
胰腺导管腺癌是一种致命的癌症，治疗选择有限且突变负荷较低。T细胞通过摧毁有害的外部病原体和突变的体内细胞（如癌细胞）来保护身体免受疾病侵害。肿瘤细胞中的突变可以产生新抗原，这些是正常细胞中不存在的新型蛋白质。通过MHC分子识别这些新抗原，T细胞会察觉到肿瘤细胞不再是身体正常的一部分。然而，PDAC的低突变负荷导致其新抗原数量稀少，使得T细胞难以将肿瘤细胞与正常细胞区分开来。
传统的癌症疫苗一直难以产生持久的肿瘤特异性T细胞反应。该研究旨在验证RNA新抗原疫苗是否能诱导长期功能性T细胞，从而延缓胰腺癌复发。
在这项名为“RNA新抗原疫苗在胰腺癌中的作用：诱导长寿命CD8+ T细胞”的I期临床试验中，研究人员评估了个性化的mRNA脂质复合物疫苗——autogene cevumeran的效果，该疫苗编码最多20个新抗原，并与手术、阿替利珠单抗（atezolizumab）和化疗（mFOLFIRINOX）联合使用。
16名可切除的PDAC患者在手术后接受了autogene cevumeran疫苗，随后接受了单剂量的阿替利珠单抗治疗，并继续进行12个周期的改良FOLFIRINOX化疗和疫苗加强注射。研究人员通过外源性IFNγ ELISpot检测、T细胞受体（TCR）测序及纵向血液和组织分析，评估了疫苗诱导的T细胞反应，随访的中位时间为3.2年。
结果显示，16名患者中有8名出现了强烈的新抗原特异性CD8+ T细胞反应，这些患者被称为应答者。在研究期间，这些应答者的癌症复发较少。应答者的中位复发时间无法确定，因为大多数患者在研究结束时尚未复发。与非应答者中位13.4个月的复发时间相比，应答者的生存结果明显更为有利。
使用CloneTrack（一种基于测序的工具）分析，研究人员在应答者中识别出了79个疫苗诱导的CD8+ T细胞克隆。首次接种疫苗时诱导的克隆在接受六剂或更少的疫苗后达到了峰值扩展，平均扩展了100倍。这些疫苗诱导的CD8+ T细胞克隆展示了长期的持续性，预计其平均寿命为7.7年。在疫苗接种后约3年，86%的克隆以较高频率持续存在，其中约20%的克隆可能会持续数十年，甚至可能超过宿主的寿命。
疫苗诱导的T细胞经历了从增殖状态到效应状态的转变，并稳定为组织驻留记忆样（TRM-like）细胞，这些细胞在数年内仍保持细胞毒性功能。即使在接种后3.6年，持续存在的CD8+ T细胞也能够在体外重刺激后维持新抗原特异性的效应功能。
然而，来自复发患者的肿瘤显示出疫苗靶向的癌细胞克隆的选择性丧失，这表明需要解决肿瘤异质性和克隆逃逸机制。
这项研究明确证明了辅助mRNA脂质复合物新抗原疫苗在手术后诱导持久功能性免疫反应的潜力，为一种治疗性癌症疫苗开辟了新的方向，尤其是针对像PDAC这样治疗抗药性强的癌症。这项成果在I期临床试验中已经初步验证了其效果，未来可能会应用于PDAC以外的癌症治疗。
不过，仍需要更大规模的临床试验来确认其疗效，并进一步研究如何提高应答率并减少克隆逃逸现象。
参考文献：Zachary Sethna et al, RNA neoantigen vaccines prime long-lived CD8+ T cells in pancreatic cancer, Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-024-08508-4
Bespoke vaccines can elicit long-lived immune activity against pancreatic cancer, Nature (2025). DOI: 10.1038/d41586-025-00470-z
编辑：王洪
排版：李丽
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