西班牙巴塞罗那基因组研究中心（CRG）的研究人员近日在《细胞生物学杂志》上发表了一项重要研究，揭示了一种罕见且严重的遗传性疾病——TANGO2缺乏症（TDD）相关蛋白的作用机制。该发现为理解细胞如何在严重的代谢危机中满足能量需求提供了新线索，并可能为TDD的治疗以及其他涉及脂肪代谢异常的疾病研究开辟了新的方向。
TANGO2基因最早由CRG的研究团队在2006年发现，当时他们并未意识到该基因与一种威胁生命的儿童疾病有关。2016年，研究人员发现TANGO2基因的突变与TANGO2缺乏症的发生密切相关，这种疾病如今已被正式认定为TANGO2缺乏症（TDD）。
目前，全球约有110名已知的TDD患者，但估计全球未诊断的患者总数可能达到6000到9000人。
通常，当身体能量需求增加时，细胞会首先消耗碳水化合物储备，随后转向脂肪以供能。这对于心脏来说尤为重要，因为心脏大约60%到90%的能量来源于线粒体内脂肪的代谢。
然而，TANGO2缺乏症患者在应对身体能量需求时存在障碍，导致生命威胁性的代谢危机。这些危机通常表现为突发性低血糖、肌肉崩解（横纹肌溶解）以及潜在致命的心律失常。这些危机会在身体承受剧烈压力时发生，如高烧、病毒感染或错过进餐等情况。
尽管TDD的罕见性意味着大多数医生一生中不会亲眼见到此类病例，但其后果极为严重，许多家庭依赖于医院内的高警戒干预措施，如葡萄糖静脉注射等治疗手段。
“许多家庭只有在孩子发生重大事件后才得知他们的孩子患有TANGO2缺乏症。”ICREA研究员、该项研究的高级作者Vivek Malhotra教授表示，“有时，一切看起来都很正常。但一旦处于能量需求较高的情况下，这些孩子的肌肉和心脏就无法跟上身体的需求。”
过去十年，Malhotra团队一直在深入探索TANGO2在分子层面的作用，及其失调为何会引发生命威胁性的症状。研究人员最近发现，TANGO2蛋白位于线粒体中，表明它在能量产生过程中扮演了重要角色。同时，他们还发现，TANGO2缺乏症患者的细胞内脂肪滴积累增多，并且产生过量的活性氧，导致脂肪无法正常利用。
在最新的研究中，研究人员发现TANGO2直接与一种重要的脂肪分子——酰基辅酶A（acyl-CoA）结合，像穿梭者一样在细胞内运输它们。研究人员通过标记TANGO2并使用荧光标记来追踪其在活细胞中的运动，成功揭示了这一过程。
这一发现为理解TDD患者为何会发生代谢危机提供了新的线索。“TANGO2抓取脂肪并将其准备好以供燃烧，但TDD患者的细胞在这一过程中存在缺陷，因此它们无法获取足够的脂肪供能。”该研究的首席作者、CRG的医学博士兼博士后研究员Agustin Lujan博士表示。
目前，TDD的少数现有治疗方法之一是给予患者大量的维生素B5，这是一种已知能生成辅酶A的必需营养素。Lujan博士表示：“我们仍然不清楚为什么维生素B5能帮助部分患者避免代谢危机，但它可能是在补充TANGO2通常支持的部分能量途径。”
尽管TANGO2缺乏症非常罕见，但脂肪如何在细胞内运输以满足高能需求的这一科学原理，可能对更广泛的疾病研究具有重要意义。“这有助于我们理解心脏病或肌肉疾病的发病机制。”Malhotra博士说，“数百万人的心脏问题或脂肪代谢异常，其基础化学机制并没有本质区别。罕见病的生物学研究能够帮助我们深入理解人类健康。”
研究团队希望进一步探明TANGO2如何与酰基辅酶A结合，以及它是否将这些脂肪传递给线粒体内的特定酶。此外，他们还将研究TANGO2是否会在细胞的不同部分之间往返移动，尤其是在压力条件下。
从实际应用角度来看，这些新发现有望为未来的治疗方法提供理论基础，或至少帮助医生更早发现TANGO2缺乏症的早期预警信号。“我们越是揭示分子机制，就越有可能开发出有针对性的治疗方法。”该研究的共同作者、CRG的科学家Ombretta Foresti博士表示。“希望通过更深入的了解，我们能为面临这一疾病的家庭提供更多帮助，而不仅仅是紧急处理。”
这一研究的取得，离不开全球科学家、医生与患者协会的紧密合作。例如，TANGO2研究基金会就为研究提供了来自患者的生物样本数据支持。
对于受此病困扰的家庭来说，任何进展都是令人鼓舞的。“每一个新的发现和见解，都让我们离最终目标更近了一步。”TANGO2研究基金会共同创始人、患有TDD的孩子的父亲Mike Morris说。
“我们感激全球的科学家们，他们努力将这块拼图拼凑起来，给患者和家庭带来积极的影响。”TANGO2研究基金会共同创始人Kasha Morris补充道。
“过去十年的基础实验研究，改变了这段故事，为那些曾经没有希望的人带来了希望。这一过程体现了基础生命科学原理的深远影响，以及科研人员、医生和家庭在应对人类病理中的重要合作。”Malhotra博士总结道。
参考文献：Agustin Lujan et al, TANGO2 is an acyl-CoA binding protein, Journal of Cell Biology (2025). DOI: 10.1083/jcb.202410001
编辑：王洪
排版：李丽
评论 (0)