全球肥胖率自1990年以来已增长超过两倍，目前全球接近10亿人属于肥胖人群。虽然基因、饮食和环境等多种因素共同作用，但90%的肥胖病例有一个共同特点——瘦素（leptin）抗性。
在健康个体中，脂肪细胞会分泌瘦素，以抑制食欲。但在大多数肥胖患者中，这一信号无法正常发挥作用。自1994年Jeffrey M. Friedman领导的研究团队在洛克菲勒大学克隆出瘦素基因以来，这一机制一直是科学界未解之谜。
然而，Friedman实验室的Bowen Tan、Kristina Hedbacker等研究人员近期发现了一种与瘦素抗性相关的神经机制，并在小鼠实验中成功逆转了这一现象。他们的研究成果近日发表于《Cell Metabolism》（《细胞代谢》）期刊，研究显示，一种名为雷帕霉素（rapamycin）的药物能够恢复肥胖小鼠对瘦素的敏感性，从而显著减少脂肪，同时对肌肉影响较小。
瘦素抗性：影响减重的“隐形障碍”
在人类进化过程中，瘦素通路帮助祖先应对饥荒。当体内脂肪储备充足时，瘦素水平升高，大脑接收到“能量已满”的信号，从而抑制食欲。而当脂肪储备减少，瘦素水平降低，大脑则会发出“需要进食”的信号。
但在现代社会，热量丰富的食物无处不在，肥胖人群的瘦素水平长期处于高位，大脑逐渐“习惯”了这种状态，导致其对瘦素信号的感知下降，即瘦素抗性。正如Hedbacker所指出：“这一现象类似于胰岛素抗性，这是糖尿病的最常见成因。在肥胖人群中，瘦素水平很高，但信号传导受阻，使得大脑无法正确感知体脂储备情况。”
发现mTOR通路异常，雷帕霉素逆转瘦素抗性
为了进一步探究瘦素抗性的机制，研究团队分析了瘦素敏感和瘦素抗性小鼠的生物标志物。在瘦素抗性小鼠中，他们发现两种必需氨基酸——蛋氨酸（methionine）和亮氨酸（leucine）的水平异常。值得注意的是，这两种氨基酸会激活一种关键的信号分子——mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白，mammalian target of rapamycin）。
进一步研究发现，在肥胖小鼠的特定脑区和细胞类型中，mTOR信号通路处于过度活跃状态，而瘦素敏感的小鼠则没有这一异常。基于这一发现，研究人员测试了雷帕霉素（一种mTOR抑制剂）对不同小鼠群体的影响。
实验结果令人振奋：高脂饮食导致的肥胖小鼠在接受雷帕霉素治疗后，体重显著下降，主要减少的是脂肪组织，而非肌肉组织。 这一特点与瘦素治疗瘦素敏感个体的效果相似，而不同于一般节食或主流抗肥胖药物（如Ozempic）所导致的脂肪与肌肉双重流失。
瞄准POMC神经元，探索精准治疗肥胖的新方向
为了进一步了解雷帕霉素如何作用于大脑，研究团队利用单细胞测序技术（single-cell sequencing），分析了下丘脑中12种不同类型的神经元。最终，他们发现雷帕霉素主要作用于表达POMC基因（前阿黑皮素原，pro-opiomelanocortin）的神经元，而这些神经元正是瘦素信号调节体重的关键环节。
Hedbacker指出：“雷帕霉素能够降低POMC神经元中的mTOR活性，并恢复其对瘦素的敏感性。这使得肥胖小鼠的脂肪组织减少，而肌肉质量保持稳定。” Friedman进一步补充道：“POMC神经元的缺陷被认为是导致瘦素抗性和肥胖的重要原因，因此，我们的研究表明，获得性瘦素抗性可能影响同一通路。”
未来展望：精准调控mTOR，开发新型抗肥胖疗法
这项研究的突破在于，科学家首次证明了瘦素抗性是可以逆转的。这一发现不仅加深了对肥胖机制的理解，也为未来靶向mTOR通路的抗肥胖治疗提供了新方向。
研究团队计划进一步探索高脂饮食为何会导致大脑mTOR信号异常，以及如何在不引起副作用的情况下，精准抑制POMC神经元中的mTOR活性。由于系统性使用雷帕霉素可能会引发胰岛素抵抗和糖尿病风险，研究人员正在寻找更安全的药物或基因调控策略，以优化治疗方案。
“即使在1994年Jeff Friedman发现瘦素这一重要激素后，我们仍然未能充分利用它来帮助肥胖患者减重。”Hedbacker表示，“但现在，我们可能找到了克服瘦素抗性的关键一步。”
参考文献：A Cellular and Molecular Basis of Leptin Resistance, Cell Metabolism (2025). DOI: 10.1016/j.cmet.2025.01.001. www.cell.com/cell-metabolism/f … 1550-4131(25)00001-4
编辑：周敏
排版：李丽
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