马萨诸塞总医院-布莱根医院（Mass General Brigham）的研究人员近期揭示了一种可能导致部分癌症对化疗产生耐药性的机制。他们的研究重点关注了一条依赖活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）杀死癌细胞的信号通路。研究发现，该通路中的关键蛋白VPS35发生突变后，可能会阻止化疗诱导的细胞死亡。相关研究成果已发表在《Nature》期刊上，有望帮助精准识别对化疗耐药的肿瘤。
“ROS在健康和疾病细胞中都发挥着重要作用，但细胞如何感知和调控ROS水平的具体机制尚不清楚。” 研究的通讯作者、马萨诸塞总医院癌症中心（MGCC）克兰茨癌症研究中心（Krantz Family Center for Cancer Research）的Liron Bar-Peled, Ph.D.表示，“如果我们能更清楚地理解ROS的作用，就有可能找到化疗耐药性的根本原因。”
VPS35突变降低细胞内ROS水平
ROS在低浓度时对细胞信号传导至关重要，但高浓度则可能导致细胞损伤，并促进癌症和神经退行性疾病的发生。目前，科学界已知线粒体在ROS的产生中起关键作用，但尚不清楚ROS感知蛋白是否会影响线粒体功能。如果这种影响存在，就可能会改变癌细胞对某些抗癌疗法的反应。
为进一步研究这一问题，克兰茨癌症研究中心的Junbing Zhang, Ph.D.、Yousuf Ali, Ph.D.、Harrison Chong等研究人员筛选了可能与化疗耐药性相关的ROS感知蛋白。在筛查过程中，他们发现了一些突变可增加癌细胞对治疗的抵抗力，其中两种突变影响到了VPS35蛋白。进一步研究表明，这些VPS35突变会导致细胞内ROS水平降低，从而削弱化疗诱导的细胞死亡。
VPS35表达水平或可预测治疗效果
此外，研究团队分析了24名在MGCC接受治疗的高级别浆液性卵巢癌（High-Grade Serous Ovarian Cancer, HGSOC）患者的VPS35表达水平。结果显示，肿瘤组织中VPS35表达水平较高的患者，通常对治疗反应更佳，并且整体生存率更高。
这项研究不仅揭示了VPS35在ROS调控及化疗耐药性中的作用，还可能为未来的肿瘤耐药性检测和个性化治疗提供新的思路。研究人员表示，下一步将进一步探索VPS35的具体机制，并评估其是否可作为抗癌治疗的潜在靶点。
参考文献：Junbing Zhang et al, Oxidation of retromer complex controls mitochondrial translation, Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-025-08756-y
编辑：王洪
排版：李丽
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