在人体某个角落，一小团细胞悄然聚集，逐渐发展为肿瘤，却尚未引起疼痛或可见症状。直到数月甚至数年后，初现的症状才可能引发医生注意，开启转诊与诊断流程。此时，治疗的时机与效果往往取决于癌症在体内潜伏的时间和扩散程度。
但实际上，在这些可见症状出现之前，疾病早已悄悄留下了痕迹——细胞死亡或肿瘤异常表达过程中释放的RNA碎片，已悄然流入血液中。如今，斯坦福大学的研究人员开发出一种名为 RARE-seq 的新型血液检测方法，有望将癌症的“发现时刻”大大提前。
这项研究近日发表于《Nature》期刊，RARE-seq（全称为 Random priming and Affinity capture of cell-free RNA fragments for Enrichment analysis by sequencing）是一种用于检测血液中游离RNA（cell-free RNA, cfRNA）的超高敏感度技术，其检测灵敏度是传统测序方法的50倍左右。
比ctDNA更灵敏，捕捉早期信号
目前常见的“液体活检”多通过检测循环肿瘤DNA（ctDNA）来识别癌症。然而，与DNA相比，RNA可以提供更全面的基因表达信息。cfRNA源自于血液中因细胞凋亡或活跃分泌释放的RNA片段，其变化反映了体内组织的功能状态。
但由于大多数游离RNA来自血液系统本身的造血细胞，真正来自肿瘤的RNA信号往往被“背景噪音”掩盖。为此，RARE-seq在整个实验流程中进行了优化，包括改良RNA提取方式、去除DNA污染、增强低输入样本下的cDNA合成效率等。
研究团队还设计了一套特异性捕获探针，靶向4,737个在健康人血浆中极低或不存在表达的“稀有基因”，以及50个“管家基因”，用以监测疾病特异性RNA。再通过机器学习模型，过滤掉血小板残留RNA所带来的表达噪声。
实验结果令人鼓舞
本项研究分析了来自369名受试者、共437份血浆样本，覆盖从健康人群、良性疾病到不同分期的癌症患者。RARE-seq在检测非小细胞肺癌方面表现出显著优势：
- 在139名确诊肺癌患者中，检测出阳性信号101例；
- 分期检测率分别为：I期30%，II期63%，III期67%，IV期83%；
- 相比之下，常规ctDNA分析未能检测出的癌症病例中，有34%被RARE-seq成功识别；
- 同时，RARE-seq还能识别28%的肺腺癌患者体内的驱动基因突变（如EGFR、KRAS、RET等），对照组中也仅有1%检测到。
此外，RARE-seq还能追踪肿瘤转化过程和耐药机制：例如，有患者在接受EGFR靶向治疗后出现小细胞转化，其cfRNA特征随化疗反应而明显改变，为个体化治疗提供了有力依据。
应用前景：癌症之外的广阔潜力
不仅限于癌症，RARE-seq还检测到了一些非癌症相关的信号。例如，接种mRNA疫苗后可在血液中持续检测到相应RNA达六周之久；吸烟者或肺部疾病患者的血液中，也可识别出与COVID-19感染、肺损伤、机械通气相关的转录本。
尽管尚处于初步验证阶段，RARE-seq已展现出前所未有的灵敏度和分辨率。这一技术为通过一次简单抽血，即可实现早期癌症筛查、肿瘤基因分型和治疗监测提供了可能。
未来，这项方法还需在更大规模的早期癌症临床试验中进行验证，并建立更丰富的cfRNA参考数据库，以实现更广泛的临床应用。
参考文献：
Monica C. Nesselbush et al, An ultrasensitive method for detection of cell-free RNA, Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-025-08834-1
Trine B. Rounge et al, Highly sensitive method captures rare RNAs in blood to search for disease, Nature (2025). DOI: 10.1038/d41586-025-01127-7
编辑：王洪
排版：李丽
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