乳腺癌如今已经越来越可治疗，但有时这种疾病即使在患者被宣布康复多年后仍可能复发。科学家们长期怀疑，这与一些脱离原发肿瘤的癌细胞在体内“沉睡”有关，这些细胞可能藏匿在乳腺或其他器官中，并在多年后“苏醒”。
近日，以色列魏茨曼科学研究所的以色列国家奖得主、免疫与再生生物学系的Yosef Yarden教授团队在《Science Signaling》期刊上发表研究成果，首次揭示了乳腺癌细胞如何进入休眠状态，并为何复发时更加凶猛。
癌细胞的“返祖”之路
女性乳腺组织在从胚胎发育、青春期、妊娠到产后泌乳的不同阶段不断经历变化。这些变化伴随着细胞形态的转变：从早期的间充质状态（细胞呈圆形，活跃且快速分裂）转变为成熟的上皮状态（细胞较为立方，分裂变慢）。
在正常情况下，这种转变是受控的，但如果失控，成熟细胞可能会“返祖”，重新获得间充质状态的特征，从而迅速增殖、形成肿瘤，甚至扩散到全身。然而，当癌细胞扩散后，它们有时反而会“返老还童”，回归到静止的成熟状态，进入一种“休眠”状态。
诱导癌细胞“入睡”
由于癌细胞进入休眠的过程与上皮细胞成熟过程高度相似，Yarden实验室的科学家假设：是否可以通过模拟自然过程来主动诱导癌细胞休眠？
为此，他们与海法大学Dr. Dalit Barkan合作，利用三维肿瘤微环境模型，研究由人类三阴性乳腺癌（最具侵袭性的类型）改造而来的癌细胞。实验团队由Diana Drago-Garcia博士领导，他们通过基因工程手段提高癌细胞中两种OVOL蛋白的表达。OVOL蛋白在上皮细胞分化中扮演关键角色。
结果显示，OVOL蛋白的高表达可显著抑制癌细胞的生命周期，使其进入休眠状态。并且在植入人类肿瘤组织的雌性小鼠中，这种过表达也能抑制癌症生长。
“好消息”背后的隐忧
尽管诱导癌细胞进入休眠听起来是治疗乳腺癌的一种希望，但研究人员发现，许多乳腺癌患者的组织中本就存在较高水平的OVOL1蛋白。这提示：虽然OVOL1在短期内有助于抑制肿瘤，但长期看，它可能为癌细胞“潜伏”提供了温床。
当机体环境发生变化（例如激素水平下降）时，OVOL1水平可能降低，从而触发癌细胞复苏——而复发后的癌症，往往更具侵袭性。
研究进一步发现，一些生长因子能提高OVOL1水平，而雌激素则会抑制它。这也与临床观察相符：雌激素受体水平较低、而OVOL1水平较高的患者，癌症更容易复发且预后较差。
Yarden指出：“这些发现提示我们，可以尝试通过控制体内激素和OVOL1的水平，来预防癌细胞休眠，或阻止其苏醒。例如，在更年期后，脂肪组织会接管雌激素的产生，肥胖可能因此增加癌症复发风险。”
沉睡中的改变
为什么休眠后的癌症会更难治疗？研究人员追踪了OVOL1启动休眠的分子信号路径，发现这一过程会诱导细胞内自由基的大量积累——这些不稳定分子可引发广泛的细胞损伤，进而阻断细胞周期，使癌细胞进入休眠。
更令人震惊的是，这些自由基同时会氧化细胞核中的遗传物质，破坏其完整性，并削弱三个关键DNA修复蛋白的功能。与特拉维夫大学的Yosef Shiloh教授合作的研究进一步证实了这些细胞在休眠中积累突变。
这意味着，所谓的“沉睡”并非真正的静止状态，而是一种持续受到氧化应激的特殊阶段。这种“睡眠中的演变”让癌细胞在复苏后，变得更具抗药性和侵袭性。
Yarden总结道：“我们挑战了癌细胞在休眠状态中处于静止的传统观点。我们的研究表明，这一过程实际上是一场深层次的细胞演变。这不仅对乳腺癌具有重要意义，对其他会进入休眠的癌种，也可能带来新的治疗方向。”
参考文献：Diana Drago-Garcia et al, Re-epithelialization of cancer cells increases autophagy and DNA damage: Implications for breast cancer dormancy and relapse, Science Signaling (2025). DOI: 10.1126/scisignal.ado3473
编辑：王洪
排版：李丽
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