美国德克萨斯大学西南医学中心（UT Southwestern Medical Center）的一项最新研究发现，一种基因突变可导致两个基因融合，从而驱动包括侵袭性肾癌在内的多种癌症的发生。研究显示，这些融合蛋白通过形成蛋白质相互作用网络，改变细胞内的基因表达机制，进而诱发肿瘤。相关成果近日发表在《Cell》杂志上，有望为治疗侵袭性肾癌以及其他癌种带来新思路。
“我们的研究揭示了不同癌症中致病性融合基因（oncofusions）所共享的一种共同分子机制，也为开发潜在的治疗靶点提供了方向。”本研究的共同通讯作者、本中心西蒙斯综合癌症中心成员Benjamin Sabari博士表示。
此次研究的第一作者为Lyons博士（现为斯坦福大学博士后研究员）和Prashant Pradhan博士（德州西南医学中心博士后研究员），两人曾在Sabari博士课题组共事。
染色体易位导致的基因融合（oncofusion）在多种癌症中并不罕见，约有17%的恶性肿瘤与此有关。但这些融合蛋白为何具有致癌能力，目前尚未完全厘清。研究团队聚焦于“易位型肾细胞癌”（translocation renal cell carcinoma，简称tRCC）——这是一种高度侵袭性肾癌，占成人肾癌的4%左右，是儿童最常见的肾癌类型。
在约三分之二的tRCC病例中，致癌因素是TFE3转录因子基因与PRCC、ASPL或SFPQ三者之一的融合。这些基因在功能上看似并无共通之处，因此TFE3为何倾向于与它们融合，以及这种融合如何导致癌变，一直是未解之谜。
为了破解这个谜题，研究团队利用来自德州西南医学中心肾癌项目的患者样本进行分析，发现TFE3融合蛋白在细胞内能形成“生物分子凝聚体”（biomolecular condensates），而正常的TFE3蛋白则不会。这表明，尽管融合基因的伴侣不同，但它们都具备促成凝聚体形成的潜能。
此前Sabari团队的研究表明，凝聚体可以通过选择性地招募转录调控蛋白，来调控特定基因的表达。此次他们进一步验证，TFE3融合蛋白所形成的凝聚体确实可以富集RNA聚合酶II——这一关键酶负责将DNA转录为RNA，是蛋白质合成的第一步。
研究人员进一步发现，TFE3融合蛋白之所以能与RNA聚合酶II结合，是因为其氨基酸序列中富含可与该酶发生化学作用的特定残基。通过对比正常TFE3与融合版本的氨基酸组成，并进行突变交换实验，研究人员证实了这些特定氨基酸在诱导RNA聚合酶II结合和异常基因转录中的关键作用。
更令人关注的是，当研究人员人为改变正常TFE3，使其拥有融合版本中的“关键氨基酸”，细胞便表现出癌变特征——包括增殖加快、侵袭性增强和迁移性提升。这也进一步印证了融合蛋白通过调控RNA聚合酶II，引导癌变相关基因表达的机制。
研究团队还分析了多个癌症中已知的融合基因突变，发现这些融合蛋白中也存在类似TFE3融合蛋白的氨基酸特征，并同样具备富集RNA聚合酶II的能力。这一发现暗示，这一机制可能广泛存在于多种癌症中。
“如果能找到方法阻断这些异常的蛋白质互作，或许就能为这类融合驱动型癌症带来全新的治疗策略。”Sabari博士表示，他的团队接下来将继续致力于开发相应的干预方法。
参考文献：Heankel Lyons et al, RNA polymerase II partitioning is a shared feature of diverse oncofusion condensates, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.04.002
编辑：王洪
排版：李丽
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