为深入探究自闭症谱系障碍（ASD）的遗传机制，日本神户大学研究团队成功建立了一个包含63种与自闭症高度相关基因突变的小鼠胚胎干细胞库。这一重大成果得益于他们开发出一种更高效的基因组编辑方法，使对胚胎干细胞的精准修改成为可能。
目前，虽然科学界普遍认同自闭症的发生与遗传因素密切相关，但其具体的致病机制仍不明确。研究疾病生物学机制时，科学家通常依赖模型系统：细胞模型可用于观察基因突变对细胞形态与功能的影响，而动物模型则帮助我们了解这些变化如何影响整体健康与行为。
尽管人类与小鼠之间存在显著差异，许多致病基因在两个物种中具有高度相似性，并可能导致相似的疾病表现。
“目前自闭症研究中一个重要难题，是缺乏标准化的生物学模型，来系统性地研究不同基因突变所带来的影响。这使得我们难以判断它们是否具有共通效应，或是否仅在特定细胞类型中发挥作用。”神户大学神经科学家匠彻（Toru Takumi）指出。
为解决这一难题，匠彻团队早在12年前就开始着手构建理想的模型系统。他们结合了传统的小鼠胚胎干细胞操作技术与新兴的CRISPR基因编辑工具，后者以其高度特异性和易操作性在当时引起了科研界的广泛关注。
这一新方法在制造基因突变细胞方面表现出极高效率，使团队得以成功建立一个涵盖63种与自闭症强关联突变的小鼠胚胎干细胞库。
相关研究已发表在国际期刊《Cell Genomics》。研究显示，这些细胞可以分化为多种细胞类型和组织，甚至能培育成携带相应突变的成年小鼠。单从这一点就足以证明，这些细胞株具备成为自闭症研究模型的潜力。此外，这一平台还支持大规模数据分析，帮助研究人员识别在何种细胞类型中，哪些基因存在异常活跃现象。
研究进一步揭示，自闭症相关突变常导致神经元无法有效清除异常蛋白。“这一发现非常关键，因为蛋白质在神经元中的局部合成是一项独特机制，缺乏对这些蛋白质的质量控制，可能正是神经功能缺陷的根源之一。”匠彻解释道。
目前，该细胞库已向全球研究人员开放，并可灵活与其他实验技术结合或扩展至其他研究目标。匠彻表示，希望这一成果能成为推动自闭症机制研究与药物靶点发现的重要工具。
他补充道：“我们研究的这些基因变异，也被认为与精神分裂症和躁郁症等其他神经精神疾病相关。因此，这一资源不仅有助于自闭症研究，也可能对探索其他脑疾病提供线索。”
参考文献：ES cell models of autism with copy number variations reveal cell-type-specific translational vulnerability, Cell Genomics (2025). DOI: 10.1016/j.xgen.2025.100877
编辑：王洪
排版：李丽
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