在上一篇文章中，我们分析了人体微生物，尤其是肠道微生物的产业化发展现况。根据调研的市场情况分析，现有肠道微生物产业发展方向包括疾病的诊断、治疗、健康检测、保健品和药物研发（图1）。检测、诊断以及治疗的应用方向产业化发展较快，也是投资的热点之一。国内企业布局肠道菌群检测，商业模式相对单一，产业发展受限国内大部分企业布局检测领域，主要提供肠道菌群的检测。但是检测端的推广非常困难，主要原因包括：1. 检测的大部分指标与结果没有提供成熟、有效的针对性干预手段，形成商业闭环。2. 不管是2C还是2B，由于市场群体对于肠道菌群检测产品认知与理解水平较低，产品推广还需要更多的市场教育。3. 现有产品用户体验不佳，检测价格高昂，检测周期较长，一般消费群体并无刚需，持续消费负担较重，市场推广难度大。因此，国内的检测产品暂时有待市场验证，产业发展有较大的局限。
从现在国内的发展看，仅仅做检测是不够的，资本也不再盲目追求检测数据带来的想象空间，在检测后提供具备临床价值的干预手段，才能推动检测的需求与产业的有机发展。基于目前的科研发展，微生态药物是最重要、最直接的干预手段，其他发展方向包括围绕免疫治疗的用药指导、个性化益生菌等。微生态药物是最直接的干预手段，也是国外公司布局最多的领域微生态药物指用微生物或调节微生物正常生长的物质制成的药物制剂，通过直接或间接地影响微生物群落，维持、重建或恢复健康的人体微生态1、2。微生态药物主要可分为活体生物药（LBP）、粪菌移植(FMT)、小分子微生态调节剂，其中活体生物药为未来发展的主力军，也是国外大部分肠道微生物治疗类公司的主要研发产品。国外产业线涉及的适应症包括肠道感染，肿瘤，消化类疾病等。最快产业化的适应症应该是在与肠道菌群相关性较大的、研究积累较多的适应症，如消化类疾病、免疫相关疾病和代谢类疾病，如直肠癌、炎性肠病、II型糖尿病、肝病等。原因在于微生物本身就大量存在于肠胃、血液、免疫系统，肠道菌群对它们产生的效果可谓立竿见影。另外，iHMP的主要关注的几个疾病：早产、肠炎和II型糖尿病也会因为更多的科研积累而有更多的发展优势3。微生态药物相比传统药物，有几个方面的优势：1. 可以通过多种途径产生综合效应来影响疾病。2. 因为来源于人体，所以安全性相对高，副作用低。3. 生产周期比传统药相比要短，而且来源丰富1。由于肠道微生态药物属于一个全新的药物领域，有其独特的优势，因此被看做是继小分子、大分子、细胞治疗和基因治疗之后的另一种药物形式。
表1. 国外肠道菌群治疗公司列表 （根据公开资料统计）图4. 与肠道微生物相关的治疗（蓝色为临床阶段，红色为临床前阶段）4围绕免疫治疗的用药指导、药效调节等将会是另一个有潜力的干预市场除了作为直接的药物，现有研究结果显示微生物参与到药物，尤其是免疫治疗的代谢以及耐药性的产生。因此，通过对肠道菌群的检测，未来可以筛选出与药效相关的菌株，再通过对肠道菌群的检测，预测用药效果从而提供用药指导。癌症和肠道菌群间的关系已经有大量的如Nature、Science、Cell等顶级期刊的科研文章报道。上海交通大学医学院附属仁济医院以及美国密歇根大学合作发表在Cell上的文献，首次从作用机制上证明Fusobacterium nucleatum 可以通过调节癌细胞的自噬作用，促进结直肠癌对化疗的耐受5；胰腺癌的治疗金标准—吉西他滨则会被肿瘤内嵌入的特定细菌“吃掉”，因而降低了药物对于肿瘤的作用6。
2018年在Science上面发表了一篇研究，通过动物实验清楚地支持了肠道菌群对于抗 PD-1 免疫疗法的重要性。法国教授Guido Kroemer 教授与 Laurence Zitvogel 教授的团队发现，当患者使用抗生素后，抗PD-1疗法的效果就变得很差。通过对肺癌和肾癌患者的取样分析，研究人员们发现那些无法从免疫疗法中受益的患者，体内缺乏一种叫做 Akkermansia muciniphila 的细菌。随后，他们用小鼠实验证明了这种细菌的益处。利用粪便移植的方法，分别在用抗生素处理过的小鼠（本身对免疫疗法无应答）体内移植了“免疫疗法有反应”和“免疫疗法无反应”的患者的菌群，结果发现前者恢复了对免疫疗法的应答，而后者则依旧对免疫疗法没反应。倘若让后者再口服 Akkermansia muciniphila，则能重塑免疫疗法的疗效7。
将PD1免疫治疗作出反应的患者和不作出反应的患者的粪便微生物组移植到无菌的小鼠中。当接受免疫检查点阻断治疗时，得到作出反应患者的粪便微生物组移植的小鼠具有更好的治疗结果。2019年1月下旬，Nature杂志上发表了来自日本庆应义塾大学医学院的KenyaHonda博士带领的团队的研究，进一步鉴定出了相关的菌株。 该团队找到了11株菌株，能够增加CD8+T细胞的水平，增强由它介导的抗肿瘤免疫反应，具备抑制肿瘤进展的效果。不仅如此，研究人员还发现，这11株菌株组成了一个“联合体”，它们共同发挥作用。其中的4株非拟杆菌目的细菌是联合体的“核心”，另外7株拟杆菌目的细菌则扮演着“支持者”的角色9。图6a：结直肠癌细胞MC38注射后，肿瘤体积随着时间（天）的变化，GF为无菌小鼠。6b：6组小鼠TNFγ+CD8 T细胞水平的对比9越来越多的试验在证明肠道微生物与免疫治疗的关系。在未来，如果可以通过肠道微生物找到对治疗有反应的病人，或者是通过检测找到和免疫治疗相关的肠道菌株（正调节或负调节），通过增加或者减少相关菌株，进行药效调节，将有巨大的临床意义。另外，免疫治疗，如PD-1药物常会有和消化道相关的副作用。据医生反馈，这类副作用常会突然发生，让医生措手不及。如果能通过肠道微生物检测的方法，对副作用做到提前预知或者是实时监测，医生将可以及时控制和调整副作用的发生。图7. 通过肠道微生物发现癌症治疗效果相关的生物标记物及药物10肠道菌群要形成一种干预手段，如药物，还需要解决如下问题：1）肠道微生物的治疗机理比较复杂，科研方面的研究积累不够，和国外相比较为落后。需要后续解决的问题包括人体共生微生物彼此间的互相作用，以及微生物与宿主之间的互相作用等。2）菌群的作用是一个整体的作用，只是针对少数的菌株补充对于整个人体肠道的调节作用，或者定殖的可能性，尚不明确。3）技术的准确度和成本需要有一个满足市场需求的平衡。鉴定和识别细菌的好坏必须做到“菌株”水平。现有16s rDNA的方法在准确度方面是否能够达到临床水平还有待验证。宏基因组虽然信息全面和更为准确，但成本不足以支持大面积的临床使用及市场推广。
4）国内的临床审批不确定性大，也没有针对微生物药物的审批流程。
5）发现相关菌株还是远远不够的，还需要具备药物开发能力，如人体共生微生物收集、保存、鉴定、分类；共生微生物的标准化培养、分离、制剂工艺；药物的质量控制；给药技术；患者微生物背景的筛选及差异化给药等。
详情可参见 行研 | 肠道微生物（一）- 肠道微生物产业热度不减，中外产业发展差异明显
肠道微生物领域的价值主张包括：
1. 通过检测肠道菌群，可以预测疾病的发生和发展，并有潜力形成干预手段。
2. 它无所不在，涉及健康的方方面面。
我们认为该领域投资可关注公司的两个方面：一是其是否是检测+干预相结合的公司，干预可以是直接作为药物进行治疗，也可以是用药指导、疗效调节或者是个性化益生菌；另外一方面公司是否为技术平台型公司。由于人体微生物和多种疾病相关，应用广泛，因此，能以数据样本优势、生信分析优势等，成功充分挖掘下游的应用，并提供解决方案的公司也将容易形成规模。
综上所述，肠道微生物的产业发展尚属早期，国内现有产品与商业模式集中且单一，产业的整体发展存在薄弱环节和技术瓶颈，需要形成检测+干预的正反馈与联动，而杀手级应用在哪个领域还有待时间的验证。随着生命科学尤其是基因组学、微生物组学、信息生物学等的快速发展，以及二代测序的技术成本大幅下降，相信在可期待的将来，微生物将在现有疾病诊断、治疗方面添加新的助力，并开辟一片全新的医疗领域。
资料来源：1. 广证恒生证券研究报告《见“微” 知著 — 微生态药物春芽初茁，正值布局良机》。2018年11月26日发表2. 生物制药小编, 《从微生物组计划看全球微生态药物研发格局》，发表于2016年7月21日3. HMP website，www.commonfund.nig.gov/hmp
4. Lynch S V, Pedersen O, The Human Intestinal Microbiome in Health and Disease. NEJM. 2016，375:2369-79
5. Yu T C, Guo F，Yu Y, et al. Fusobacterium nucleatum promotes chemoresistance to colorectal cancer by modulating autophage. Cell, 2017, 170(3):548-563
6. Straussman R et al. Potential role of intratumor bacteria in mediating tumor resistance to the chemotherapeutic drug gemcitabine. Science, 2017, 357:1156-1160
7. Routy B et al. Gut microbiome influences efficacy of PD-1 based immunotherapy against epithelial tumors. Science, 2018, 359: 91-97
8. Jobin C. Precision medicine using microbiota. Science, 2018, 359(6371): 32-34
9. Tanoue T et al. A defined commensal consortium elicits CD8 T cells and anti-cancer immunity. Nature, 2019，565(7741): 600-605.
10. Zitvogel et al. The microbiome in cancer immunotherapy: Diagnostic tools and therapeutic strategies. Science，2018，359: 1366–1370
