近日，密歇根大学的一项研究登上《Nature Metabolism》，揭示了2型糖尿病发病机制中的一个全新环节：β细胞内线粒体同样会积累错误折叠的蛋白质，而这可能是导致细胞死亡、引发糖尿病的关键。
长期以来，科研人员普遍认为2型糖尿病患者胰岛β细胞的内质网会因胰岛素和胰淀素（Amylin）等蛋白质错误折叠而发生应激反应，进而引发细胞功能障碍和死亡。β细胞作为胰岛中负责分泌胰岛素的核心细胞，其凋亡是糖尿病发病的重要标志。
但这项新研究发现，问题不止存在于内质网——线粒体中同样堆积了大量错误折叠的蛋白质，而细胞本应启动的“清除系统”却在糖尿病患者中失效了。
研究团队采用蛋白质组和基因组测序技术，对比分析了健康人群与2型糖尿病患者的β细胞，发现一种名为 LONP1 的线粒体蛋白酶在糖尿病患者中显著减少。LONP1的功能是清除受损或错误折叠的蛋白质，维持线粒体健康。
“LONP1虽然此前与一些罕见的线粒体疾病有关，但我们首次发现它在2型糖尿病中扮演关键角色。”研究负责人、密歇根糖尿病研究中心主任Scott Soleimanpour博士表示。
为了进一步验证这一发现，研究人员利用小鼠模型进行实验证明：缺乏LONP1的小鼠表现出更高的血糖水平和更少的β细胞，而重新引入LONP1后，这些异常得以逆转，表明该系统或许可以成为治疗糖尿病的新靶点。
此外，研究还指出，β细胞中的胰淀素不仅容易错误折叠，还可能形成类似阿尔茨海默病中淀粉样斑块的聚集体，加剧细胞应激反应。过去，科学界主要聚焦于胰岛素和胰淀素两个蛋白，而本研究则采用更为全面的“无偏倚筛选法”，找出了更多被错误折叠的蛋白。
“我们现在清楚地知道，2型糖尿病患者确实存在清除错误折叠蛋白的问题。”Soleimanpour说，“下一步，我们希望能开发出促进蛋白重新折叠或清除的药物。”
他还表示，这一机制可能是随时间累积逐渐出现的，也许在疾病早期进行干预，能有效延缓或阻止糖尿病的发生。
参考文献：Jin Li et al, LONP1 regulation of mitochondrial protein folding provides insight into beta cell failure in type 2 diabetes, Nature Metabolism (2025). DOI: 10.1038/s42255-025-01333-7
编辑：王洪
排版：李丽
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