一起来盘点lncRNA最新研究进展(20181218)

《Cell》：LincGET的不对称表达影响2-细胞期小鼠胚胎的细胞命运

IF：31.398

2018-12-13

在早期哺乳动物胚胎中，尚不清楚第一次细胞命运偏倚最初是如何触发并向细胞命运分离放大的。来自中国科学院动物研究所的研究人员发现长链非编码RNA LincGET在2细胞期至4细胞期小鼠胚胎的细胞核中瞬时和不对称地表达。在一个2细胞卵裂球中过表达LincGET会使其后代主要偏向于内细胞团（ICM）的命运。机制上，LincGET通过与CARM1的物理结合，促进CARM1的核定位，进一步增加H3R26me (组蛋白H3精氨酸26位点的一甲基化)的水平，激活ICM特异性基因表达，上调转座子，并增加全基因组的染色质可及性。同时过表达LincGET并使Carm1缺失，则不再偏向胚胎命运，表明LincGET对ICM谱系的指导作用取决于CARM1。因此，本研究结果确定LincGET是已知最早的可以影响哺乳动物2细胞期胚胎细胞命运的谱系调节因子之一。

Fig1. ICM bias model of the LincGET-CARM1 complex.

原文：Wang J, Wang L, Feng G, et al. Asymmetric Expression of LincGET Biases Cell Fate in Two-Cell Mouse Embryos[J]. Cell, 2018.

《Nature Genetics》：位于核区室中的近端长链非编码RNA可引发免疫基因的强烈转录

IF:27.125

2018-12-10

在免疫训练过程中，组蛋白H3赖氨酸4位点的三甲基化(H3K4me3)在免疫相关基因启动子上的积累是强烈转录的基础。然而，其分子基础仍不清楚。南非开普敦大学（University of Cape Town）的研究人员定义了发现三维染色质拓扑结构使免疫基因能够与一组长链非编码RNAs (lncRNAs)进行染色体接触，将其定义为免疫基因启动lncRNAs (IPLs)。研究显示典型IPL UMLILO通过顺式作用指导含WD重复序列蛋白5（WDR5）-混合谱系白血病蛋白1（MLL1）复合物穿过趋化因子启动子，促进其H3K4me3表观遗传启动。这种机制在几种训练过的免疫基因中可共用。由β-葡聚糖介导的训练通过上调IPLs（IPLs是以依赖于活化T细胞的核因子的方式进行上调）来进行表观遗传学重编程免疫基因。小鼠趋化因子拓扑缔合结构域缺乏IPL，并且Cxcl基因未被训练。值得注意的是，将UMLILO插入小鼠巨噬细胞趋化因子拓扑缔合结构域可导致Cxcl基因的训练。这提供了强有力的证据，证明lncRNA介导的调节对于建立免疫训练是至关重要的。

Fig2, Schematic to demonstrate how the addition of UMLILO to the murine Cxcl TAD increases both transcription and training of the Cxcl genes.

原文：Fanucchi S, Fok E T, Dalla E, et al. Immune genes are primed for robust transcription by proximal long noncoding RNAs located in nuclear compartments[J]. Nature Genetics, 2018: 1.

《European Urology》：Y染色体上的长链非编码RNA TTTY15通过海绵作用吸附let-7促进前列腺癌进展

IF：17.581

2018-12-7

背景：前列腺癌（PCa）发展与位于Y染色体上的基因异常表达之间的联系任然不清楚。目的：鉴定在PCa中具有关键作用的Y染色体长链非编码RNAs（lncRNAs）并阐明相应的机制。实验设计：使用PCa临床样品和细胞系的转录组分析鉴定Y染色体上异常表达的lncRNAs。使用体外和体内实验方法揭示了lncRNA的生物学功能和分子机制。实验结果：在大多数PCa患者中，TTTY15是位于Y染色体上的升高最多的lncRNA。在体外和体内通过两种不同的CRISPR-Cas9策略敲除该lncRNA均抑制PCa细胞生长。TTTY15通过海绵吸附microRNA let-7促进PCa，从而增加CDK6和FN1的表达。FOXA1是TTTY15转录的上游调节因子。

结论：Y染色体lncRNA TTTY15在大多数PCa组织中上调，并且可以通过海绵吸附let-7促进PCa进展。

研究总结：研究发现，在一大批前列腺癌患者中，与癌旁正常组织相比，前列腺癌(PCa)组织中TTTY15水平经常升高，使用CRISPR/Cas9敲除TTTY15后观察到肿瘤抑制作用。这些结果可能对前列腺癌患者有治疗意义。

Fig3. A schematic representation of the regulatory network.

原文：Yao J, Kong D, Ye C, et al. The Long Noncoding RNA TTTY15, Which Is Located on the Y Chromosome, Promotes Prostate Cancer Progression by Sponging let-7[J]. European Urology, 2018.

《Science Translational Medicine》：DGCR5长链非编码RNA可调控几种精神分裂症相关基因的表达

IF：16.71

2018-12-13

许多研究表明，罕见的拷贝数变异（CNVs）会导致患精神分裂症（SCZ）的风险。这些研究大多数都集中在CNVs中的蛋白质编码基因上。中南大学的研究人员研究了10个SCZ风险相关的CNV缺失区域内的lncRNA（CNV-lncRNAs），并检测了它们对SCZ风险的潜在贡献。使用来自没有精神疾病对照个体死后脑组织的RNA测序转录组数据作为PsychENCODE BrainGVEX和Developmental Capstone项目的一部分。研究人员进行了加权基因共表达网络分析，以鉴定人脑中与CNV-lncRNA共表达的蛋白质编码基因。确定了两个数据集共享的神经元功能相关共表达模块。该模块在22q11.2 CNV区域内含有称为DGCR5的lncRNA，其被鉴定为hub基因。与SCZ全基因组关联研究信号、新生突变或差异表达相关的蛋白质编码基因也包含在该神经元模块中。在源自人诱导多能干细胞的人类神经祖细胞中使用DGCR5敲低和过表达实验，研究人员鉴定了DGCR5在调节某些SCZ相关基因中的潜在作用。

Fig4. DGCR5 may regulate expression of coexpressed SCZ-related genes.

原文：Meng Q, Wang K, Brunetti T, et al. The DGCR5 long noncoding RNA may regulate expression of several schizophrenia-related genes[J]. Science Translational Medicine, 2018.

《Genome Biology》：Peril lincRNA基因座中的增强子调控远端基因而不是局部基因

IF：13.214

2018-12-11

研究背景：近年来研究发现，一些启动子作为基因表达的远程调节因子发挥着重要作用。然而，尚未对长链基因间非编码RNA（lincRNA）或mRNA基因体的增强子活性进行直接和定量评估。为了无偏差地评估lincRNA和mRNA基因座上的增强子能力，研究人员对6个lincRNA基因座及其最近的蛋白质编码基因进行了大规模平行报告分析（MPRA）。研究结果：对于这两种基因类别，研究人员发现启动子区域的MPRA活性明显高于基因体。然而，三个lincRNA基因座：Lincp21、LincEnc1和Peril，以及一个mRNA基因座Morc2a在其基因体内显示出显著的增强子活性。研究人员假设这样的峰可能标记远程增强子，并使用来自敲除小鼠模型的RNA测序和高通量染色体构象捕获（Hi-C）在体内测试。发现Peril基因体中高活性MPRA峰的消融导致邻近拓扑相关结构域（TAD）中Mccc1和Exosc9一致的异常调节。无论Peril lincRNA表达如何，都会发生这种情况，证明这种调节是DNA依赖性的。Hi-C确认了与邻近TAD的远程接触，并且这些相互作用在Peril敲除时被改变。令人惊讶的是，没有观察到局部TAD内基因的一致调节。总之，这些数据表明Peril基因体具有远程增强子样功能。结论：将高通量增强子发现与遗传模型相结合的多层面方法可以将增强子与其基因靶标连接起来，为TAD间基因调控提供证据。

Fig5. In vivo RNA sequencing validates DNA-based enhancer in Peril locus.

原文：Groff A F, Barutcu A R, Lewandowski J P, et al. Enhancers in the Peril lincRNA locus regulate distant but not local genes[J]. Genome Biology, 2018, 19(1): 219.

《PNAS》：OVAAL在启动RAF/MEK/ERK 促生存信号和逃避p27介导的细胞衰老中的双重功能

IF：9.504

2018-12-11

长链非编码RNAs（lncRNAs）通过目前尚未完全理解的各种机制发挥作用。中国科学技术大学的研究人员试图在对TNF相关凋亡诱导配体（TRAIL）或Mcl-1抑制剂UMI-77（分别通过外在和内在凋亡途径起作用）具有抗性的癌细胞中发现差异调节的lncRNAs。这项工作确定了一种常见的上调lncRNA OVAAL（卵巢腺癌扩增lncRNA），在多种癌症类型中赋予细胞凋亡抗性。临床样品分析显示，与相应的正常组织相比，结直肠癌和黑色素瘤中OVAAL表达显著增加。功能研究表明，OVAAL缺失显著抑制癌细胞增殖并延缓肿瘤异种移植物生长。机制上，OVAAL与丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶3（STK3）物理相互作用，这反过来增强了STK3和Raf-1之间的结合。三元复合物OVAAL/STK3/Raf-1增强RAF原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（RAF）/促分裂原活化蛋白激酶激酶1（MEK）/ ERK信号级联反应的活化，从而促进c-Myc介导的细胞增殖和Mcl-1介导的细胞存活。另一方面，OVAAL的缺失通过多聚嘧啶区结合蛋白质1（PTBP1）介导的p27表达引发细胞衰老，其通过OVAAL和p27 mRNA与PTBP1之间的竞争性结合来调节。此外，c-Myc被证明可以驱动OVAAL转录，表明c-Myc和OVAAL之间的正反馈环控制肿瘤生长。总之，这些结果表明OVAAL通过控制RAF/MEK/ERK信号传导和p27介导的细胞衰老的双重机制促进癌细胞的存活。

Fig6. Schematic illustration of proposed model depicting dual roles of lncRNA OVAAL in regulating cell proliferation/apoptosis and senescence.

原文：Sang B, Zhang Y Y, Guo S T, et al. Dual functions for OVAAL in initiation of RAF/MEK/ERK prosurvival signals and evasion of p27-mediated cellular senescence[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2018, 115(50): E11661-E11670.

《Haematologica》：健康和发育异常的人类骨髓中单个造血干细胞和祖细胞的lncRNAs

IF：9.504

2018-11-27

长链非编码RNAs（lncRNAs）是细胞分化和发育的调节因子。人类造血干细胞和祖细胞中的lncRNA转录组尚未全面定义。美国NHLBI/NIH的研究人员通过单细胞RNA测序然后进行从头转录组重建来研究979个人骨髓来源的CD34+细胞中的lncRNAs。总共鉴定了3,173个lncRNAs，其中2,365个是之前未知的，并对lncRNA茎、分化和成熟特征进行了表征。lncRNA表达显示出高的细胞间差异，仅通过单细胞分析就能显而易见。在早期造血过程中，lncRNA表达遵循谱系特异性和高度动态的表达模式。造血细胞中的lncRNAs与调节造血功能和细胞命运决定的已知功能蛋白质编码基因密切相关，并且它们在造血功能中的潜在调节作用是通过蛋白质编码基因的投射，并结合关联方法来进行估算的。研究人员表征了优先在造血干细胞和各种下游分化的谱系祖细胞中表达的lncRNAs。还分析了来自骨髓增生异常综合征患者单细胞中的lncRNA表达，特别是非整倍体细胞。本研究提供了人类造血细胞和祖细胞中lncRNAs的全局视图，揭示了lncRNA表达和参与早期造血调控的高度有序模式，以及协调发育不良造血过程中的异常mRNA和lncRNA转录组。

Fig7. Identification of lncRNAs expressed in single human CD34+ cells.

原文：Wu Z, Gao S, Zhao X, et al. Long noncoding RNAs of single hematopoietic stem and progenitor cells in healthy and dysplastic human bone marrow[J]. Haematologica, 2018.

来源：锐博生物